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1、2018/9/19,1,神经生物学,2018/9/19,2,第 5 章 神经化学与神经药理学基础,共同基础： 突触和受体 药物作用的胞内信息传递 神经递质和调质的作用 -,神经化学（neurochemistry） 神经活动中化学物质释放和作用规律,神经药理学（neuropharmacology） 药物和内源性活性物质对神经系统的作用,2018/9/19,3,5.1 突触结构与传递,5.1.1 概述,突触：一个神经元与另一个神经元、肌细胞、腺细胞以及其他效应器细胞或感受器细胞等紧密接触并形成特殊结构的功能接触部位。,2018/9/19,4,分类,按结构和机制,化学性突触 电突触,2018/9/1
2、9,5,5.1.2 电突触,1. 缝隙连接（gap junction）,细胞间惟一能直接进行信息和物质交换的通道。 由相邻细胞膜上的两个连接子（connexon）相互锚定而成。 六个连接蛋白（connexin）排列成六角形，中央有一直径约1.5 nm的孔形成了连接两细胞的亲水性孔道。,2018/9/19,6,在体内有较广泛的分布，发育期超过发育成熟后 神经系统中主要存在于胶质细胞之间 分子量低于1 KD或直径小于1.5 nm的物质可通过缝隙连接,2. 电突触的作用,功能意义：使神经元形成同步化活动,低等动物防御反应 对脑发育和成熟 胶质细胞互换信息,2018/9/19,7,5.1.3 化学突触
3、,1. 化学突触的解剖结构, 突触前膜 7.5 nm，递质、受体 突触间隙 2030 nm，粘多糖、糖蛋白、水解酶 突触后膜 受体、离子通道,以轴突末梢释放特殊的化学物质来完成突触传递的方式,2018/9/19,8,2. 突触前膜（presynaptic membrane）,信号整合区,特征：大量突触囊泡,2018/9/19,9,3. 突触间隙 (synaptic cleft),约 20 nm,含电子致密物质,2018/9/19,10,4. 突触后膜（postsynaptic membrane）,含多种特异的蛋白质，主要是受体蛋白、通道蛋白，还有一些能分解神经递质使之失活的酶类。,特征：颗粒和
4、细丝,2018/9/19,11,5.1.4 突触传递,synaptic transmission,突触前神经元：电信号化学信号 突触间隙：化学物质突触后神经元 突触后神经元：化学信号电信号,2018/9/19,12,过程,Ca2+内流进入突触前膜 囊泡释放递质到突触间隙 递质作用于突触后膜受体，打开钠通道 递质激活突触后膜G蛋白偶联受体 递质作用于突触前膜受体或被突触前膜重摄入 递质被胶质细胞摄入 突触囊泡的形成 其它囊泡释放,1. 化学突触的传递过程和特点,2018/9/19,13,特点,(1)单向传递 (2)突触延搁（0.5 ms） (3)总和 (4)对内环境变化的敏感性 (5)对某些药物
5、敏感,2018/9/19,14,2. 突触前膜去极化和Ca2的内流,2018/9/19,15,3. 突触前递质释放,以胞吐（exocytosis）的形式释放神经递质 以胞吞（endocytosis）的方式进行再生,Endocytosis and exocytosis,2018/9/19,16,神经递质在突触前细胞发生冲动（动作电位）时，钙离子通道负责将去极化转化成神经递质的释放。,兴奋-分泌耦合（excitation-secretion coupling）,2018/9/19,17,4. 量子释放与胞吐作用,量子释放（quantal release）,胞吐（exocytosis）,去极化 Ca
6、2内流 泊靠 融合、卸货 胞饮、再填充,量子释放的基础：一个囊泡，“最小包装”,2018/9/19,18,2018/9/19,19,5. 参与胞吐作用的相关蛋白,（1）突触囊泡膜蛋白,（2）突触前膜蛋白质,（3）胞液中的蛋白质,突触蛋白、突触小泡蛋白、突触结合蛋白、囊泡整合蛋白家族等,突触融合蛋白、突触小体相关蛋白-25、生长相关蛋白-43等,n-Sec、 N 乙基马来酰亚胺敏感因子、可溶性NSF附着蛋白,GAP-43 (green),Synapsin,2018/9/19,20,5.1.5 突触整合（synaptic integration）,A typical mammalian neuro
7、n in the cortex may be in synaptic contact with 100-1000 other neurons,突触整合: 神经元将各种传入冲动引起的突触后反应进行空间和时间的总和，最终决定是否输出动作电位的过程。,2018/9/19,21,突触整合（synaptic integration）：,不是突触电位简单的代数和 是突触处被激活的电导和离子流的对抗作用 受突触电位在神经元树突分支上几何位置的影响 是脑最基本功能活动的本质,2018/9/19,22,1.突触整合的简单形式,2. 突触整合的关键部位,轴突始段（axon initial segment） 即动作
8、电位的触发区,轴突始段,2018/9/19,23,5.1.6 突触可塑性 （synaptic plasticity）,突触可塑性 指化学性突触传递效能的改变 ，包括突触传递增强和突触传递减弱两方面，表现为突触后膜上电反应的增强或减弱。,Typical LTP graph, obtained from the CA1 region of the hippocampus,根据电反应持续时间： 短时程突触可塑性 长时程突触可塑性,2018/9/19,24,1. 短时程突触可塑性,突触前神经末梢受到一连串有效电刺激后，在短时间内（数十毫秒到数十分钟）突触前或突触后反应的增强或减弱。,2018/9/19
9、,25,2. 长时程突触可塑性,可以持续数小时乃至数周的突触活动的增强与抑制现象，分别被称为LTP和LTD 。,LTP(long term potentiation)：突触前末梢受到强直刺激后，突触后神经元出现的一种突触后电位持续性增强的现象。,LTD（long term depression ） 突触传递效应持续性下降的一种现象，小脑皮层是产生LTD的重要部位之一。,2018/9/19,26,5.2 神经系统信号转导,指神经递质、神经调质、激素、神经营养因子或细胞因子等细胞间信号转化为细胞内生物化学信号并产生后续神经细胞功能改变的过程。,受体（receptor）: 存在于细胞膜或细胞内的生物
10、大分子（糖蛋白或脂蛋白），能够特异性地识别和结合有生物活性的化学信号物质，启动一系列信号转导，产生相应的生物效应。,2018/9/19,27,受体的分类、命名及分子结构,受体的基本特征,1）饱和性 2）特异性 3）可逆性 4）亲和性 5）区域分布性,2018/9/19,28,1）环状受体, 配体门控离子通道（ligand-gated ion channel）,特征,由45个跨膜亚单位聚集，构成中央水相孔洞 每个亚单位一般具有24个由疏水氨基酸组成的跨膜螺旋区段 每个亚单位都有一个较大的细胞外N端，上面有特异性配体结合的部位。,2018/9/19,29,2）七次跨膜螺旋受体,2）七次跨膜螺旋受体
11、 G蛋白偶联受体（G protein coupled receptor） 蛇型受体（serpentine receptor）,七次跨膜螺旋受体结构,一条肽链，7次跨膜；N端在膜外，糖修饰, 亲水性氨基酸组成 跨膜部分为螺旋结构，疏水 C端在胞内，为与效应器偶联的部位或本身的效应部位,特征,2018/9/19,30,G蛋白: 能结合并水解三磷酸鸟苷，且其功能也受GTP-GDP转化的调节,受体和各种效应器（酶、通道）之间的通过G蛋白偶联,2018/9/19,31,3）一次跨膜螺旋受体,一次跨膜螺旋受体结构,全部为糖蛋白且只有一个跨膜螺旋结构 配体与受体结合后改变酶的活性 由4部分组成： 识别部位、
12、跨膜结构 催化部位、调节部位,2018/9/19,32,细胞内受体,多为反式作用因子（trans-acting factor）,特征,通常为4001000个氨基酸残基 四个区域： 高度可变区，含25603个氨基酸残基，具转录激活作用 DNA结合区，有6668个氨基酸残基，富含半胱氨酸并有锌指结构 激素结合区，由220250个氨基酸残基 铰链区，短序列,2018/9/19,33,受体活性调节,受体下调：数目减少和/或结合力降低与失敏 受体上调：数目增多和/或对配体的结合力增加,常见机制,磷酸化和脱磷酸化作用 G蛋白的调节 酶促水解作用,2018/9/19,34,神经系统信号转导方式,直接激活离子
13、通道受体 激活G蛋白偶联受体 激活酪氨酸激酶 作用于神经元胞质或核内受体,2018/9/19,35,5.2.3 G蛋白与跨膜信号转导,G蛋白: 能结合并水解三磷酸鸟苷，且其功能也受GTP-GDP转化的调节,2018/9/19,36,1. G蛋白的特点及分类,特点,都是膜蛋白（不跨膜） 都由三个不同的亚单位组成， 亚单位通常组成紧密的二聚体，共同发挥作用。 亚基: 3946kDa，有特异的GTP结合位点，有GTP酶活性，不同G蛋白的结构上的差别主要表现在亚单位。,2018/9/19,37,（1）当外环境中不存在受体的激动剂时，G蛋白的三个亚单位呈聚合状态，亚单位与GDP结合,形成G蛋白GDP复合
14、体。（2）当外环境中存在受体的激动剂时，受体与之结合，同时释放GDP,形成配体受体G蛋白复合体。（3）在镁离子存在的条件下，GDP为GTP所取代，使整个复合体解离为三部分;即受体， 复合体及被激活的亚单位与GTP复合体。激活的亚单位与GTP复合体可激活效应器，例如腺苷酸环化酶。由于激活的亚单位本身具有GTP酶活性，因而GTP被水解为GDP,后者再和亚单位形成G蛋白三聚体，完成G蛋白的循环。,2.G蛋白的作用机制,2018/9/19,38,2018/9/19,39,3. G蛋白在中枢神经系统的作用,启动慢，持续时间长,2018/9/19,40,5.2.4 第二信使介导的信号转导途径,通常以细胞膜
15、为界，将胞外信号分子（神经递质和激素等）第一信使，而膜内的小分子化合物被称为第二信使（胞内信使）。,1 第一信使：激素、递质等 2 效应器酶：腺苷酸环化酶、磷酯酶C等 3 第二信使：环腺苷酸（cAMP）,环鸟苷酸（cGMP）, Ca2,一氧化氮（NO）, IP3,前列腺素 等,2018/9/19,41,1.腺苷酸环化酶/cAMP-依赖性蛋白激酶系统,该系统含有质膜中的三种组分：受体，G蛋白, AC 胞外信号通过控制AC来控制cAMP浓度,2018/9/19,42,激活cAMP依赖的蛋白激酶A,2018/9/19,43,CREB反应元件蛋白,丝氨酸残基磷酸化,2018/9/19,44,神经递质通
16、过G蛋白偶联受体介导的AC-cAMP-PKA信号转导途径,肾上腺素（型）、促肾上腺皮质激素等刺激AC, 激活cAMP 阿片肽、肾上腺素（型）等抑制AC,降低cAMP,2018/9/19,45,2. 鸟苷酸环化酶/cGMP-依赖性蛋白激酶系统,鸟苷酸环化酶（GC)催化GTP生成cGMP,激活cGMP依赖的蛋白激酶（PKG）。 cGMP与GC一起构成细胞信息传递中另一重要的第二信使系统。,虽然在细胞内cGMP的水平比cAMP低很多，但在某些可兴奋组织中起着某种特异的调节作用。如脊椎动物视网膜光电转换机制，小脑浦肯野细胞内第二信使，还可以调节平滑肌的肌张力。,2018/9/19,46,胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联型受体结合，激活质膜上的磷脂酶C（PLC-），使质膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DG）两个第二信使，胞外信号转换为胞内信号，这一信号系统又称为“双信使系统”。,
