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1、抗心律失常药物 的致心律失常作用,北京大学人民医院 张 萍,引言,就大多数心律失常而言，第一线和首选的治疗方法仍然是抗心律失常药物。这些药物能有效阻断细胞膜上各种离子通道的通透性而起到抗心律失常作用。,引言,抗心律失常药物Vaughan Williams分类法,局限性：Vaughan Williams分类方法的资料来源于单细胞微电极记录、全细胞的电压钳制和膜片钳，较简单的显示了这些药物在正常组织中如何调节离子通道的传导性的。相对于体内的电生理作用来说，所能够提供的信息是贫乏的。,钠通道阻滞剂 钙通道阻滞剂 钾通道阻滞剂,引言,CAST试验：心律失常药物抑制试验背景：急性心梗室性心律失常发生率8
2、0%-100%，并增加心梗死亡率。医生常用药物控制频发室早，希望降低死亡率。这一作法是否合理需要验证目的：通过抗心律失常药物治疗，减少心梗患者室性早搏及死亡率主持：美国心肺血液病研究所及14个中心方法：多中心、前瞻性、随机、双盲、对照预计时间：10年,引言,CAST试验影响与评价： （1）CAST试验的意外结果震惊中外，是心脏病学史的里程碑，也是心律失常药物治疗领域安全性研究最重要的事件之一。 （2）药物增加死亡率的机制至今不清，可能与负性肌力、致命性心律失常有关 （3）美国FDA规定：I类药物不能用于心梗后无症状的室性心律失常患者，仅限于治疗威胁生命的恶性室性心律失常,抗心律失常药物 的致心
3、律失常作用,引言,不论是传统的还是新型的AADs，均有不同程度的致心律失常作用，其发生率与检测方法和药物特性有关，如采用动态心电图或心电生理检查方法检测的AADs致心律失常发生率分别为10%和20%，而不同种类的AADs致心律失常发生率可从6%37%不等。,抗心律失常药物致心律失常作用,机 制,机制,一、类AADs致心律失常作用的机制 按药物与通道结合解离速度分为 快动力型(IB类) 中间动力型(IA类) 慢动力型(IC类)慢动力学药物为三类中作用最强的药物。 药物理化特性，如带电量，药物亲水或疏水性也影响药物与Na+结合位点的亲和性。,心脏钠通道阻滞 动作电位除极速率减慢，兴奋性和传导性降低
4、易发生折返 因通道从失活态恢复延迟，复极后不应期延长，使有效不应期(ERP)长于APD，由此增宽了可激动间隙，易发生大折返激动折返不易终止,机制,折返三要素： 有两条径路 一条发生缓慢传导 另一条有单向阻滞,机制,环形折返环路,折返波,波锋,波尾,可激动间隙 （环长-波长）,碰撞,1）有效终止碰撞追尾 2）心动过速重整仅发生碰撞 3）心动过速不终止、不重整刺激未进入可激动间隙,追尾,机制,机制,一、类AADs致心律失常作用的机制 大多数心肌梗死后，就是由于心肌梗死疤痕周围的心肌，传导各向异质性大，传导速度快慢不一，容易发生折返 应用IC类药物后，传导更加延缓,机制,一、类AADs致心律失常作用
5、的机制 类AADs 使“可激动间隙”增大，使头部激动难以进入尾部组织的有效不应期内，使原来不持续性室速成为难以终止的“无休止性室速”，加重和诱发心肌缺血和心力衰竭。,环形折返环路,折返波,波锋,波尾,S1刺激,机制,一、类AADs致心律失常作用的机制 房扑通常也是由心房内的大折返形成。一般情况下，由于房室结隐匿性传导，以2:1或更高比例下传至心室，心室率相对较慢（150bpm左右） 使用类AADs后，折返环传导速度减慢，心房率下，此时房室结隐匿性传导减少，出现房室1:1下传，故心室率反而较用药前更快。,机制,类AADs提高心肌起搏阈值和除颤阈值 阻滞钠通道后，0相除极速度和幅度降低，心肌细胞之
6、间传导速度减慢，起搏器的电脉冲可能落入前一次心肌除极的相对不应期，导致心肌细胞在较低的膜电位水平除极，传导速度进一步下降，直至电扩布失败，即为夺获失败。 类AADs具有的心肌细胞膜麻醉效应，也使心肌细胞的膜电位、膜反应性降低而阈电位水平升高，导致失夺获。,二、类AADs致心律失常作用的机制,机制,钾通道有很多种,机制,二、类AADs致心律失常作用的机制 选择性快速激活延迟整流（Ikr）钾通道阻滞剂：D-索他洛尔、伊布利特、多非利特 非选择性钾通道阻滞剂：胺碘酮等均可明显延长复极时间，在心电图上表现为QT间期延长。,机制,二、类AADs致心律失常作用的机制 选择性快速激活延迟整流（Ikr）钾通道
7、阻滞剂：D-索他洛尔、伊布利特、多非利特 非选择性钾通道阻滞剂：胺碘酮等均可明显延长复极时间，在心电图上表现为QT间期延长。,与致心律失常密切,机制,二、类AADs致心律失常作用的机制 药物作用呈通道状态依赖： 药物在通道开放、失活态与通道结合，在静息态解离。 Ikr阻滞剂具使用依赖，心动过速时药物抑制Ikr电流强，起抗心律失常作用。 心动过缓时 APD延长，药物与Ikr通道结合增加，促心律失常。 应用Ikr阻滞剂复律时出现窦律过缓，增加TdP的危险性。,机制,二、类AADs致心律失常作用的机制 Ikr阻滞剂与HERG通道亲和力大 HERG编码通道的亚单位，其S6跨膜段上无脯氨酸，药物容易进入
8、通道孔道 S6上还有二个与药物高亲和力的芳香基(Tyr-652、phe-656) Ikr钾通道上还有一个辅助亚单位MiRP1(KCNE2编码)，它也增加药物的敏感性。,HERG通道亚单位,机制,二、类AADs致心律失常作用的机制 Ikr阻滞剂使跨膜复极离散加大： 各层心肌细胞的外向电流通道的表达不同：M细胞以Ikr为主，Iks分布较少 Ikr阻滞剂主要延长中层心肌APD，使TDR加大，构成折返激动，形成促心律失常。,机制,二、类AADs致心律失常作用的机制 APD延长，诱发EAD的触发活性：APD延长，ICa-L和Ina晚或Na+/Ca2+交换加大，生成EAD，EAD电位达到阈电位值，就能触发
9、室早或室速。,机制,三、类AADs致心律失常作用机制,类AADs即受体阻滞剂，常用的如普萘洛尔、美托洛尔等主要通过降低心肌的自律性，减慢窦性心律，延缓心房和房室结的传导，延长房室结功能不应期，作为快速性心律失常治疗的基础用药。,机制,类AADs即钙通道阻滞剂，如维拉帕米等 减少钙离子内流，延长房室结的有效不应期，减慢传导。,三、类AADs致心律失常作用机制,机制,、类AADs都有负性变时性及负性变传导性作用，故能引起窦性停搏、窦房阻滞、房室阻滞或希浦系统,严重时可使心脏停搏。,抗心律失常药物致心律失常作用,影响因素,影响因素,药物作用通道状态依赖： 钠通道阻滞剂主要在开放态、失活态与通道结合亲
10、和力大，静息态解离。 处于失活态的通道，允许有更多的药物与通道相结合，药物过多在通道积聚，导致毒性表现。 药物与通道结合呈剂量、频率依赖，心动过速缩短舒张间期，静息态药物解离减少，增加毒性反应。,影响因素,细胞外离子浓度 细胞外Na+：拮抗Na+阻滞剂与通道的结合细胞外Na+：加强Na+阻滞剂与通道的结合静注NaHCO3可缓解Na+阻滞剂毒性反应 细胞外Ca2+：抵消部分INa+降低。 细胞外K+ ：使膜电位部分去极化，形成钠通道失活态，增加药物亲和力，具促心律失常倾向, PH值改变明显地影响药物作用，PH改变药物的带电量，导致药物与通道结合和解离变化，酸中毒降低INa，增加药物在膜积聚或增加
11、药物阻滞作用。,影响因素,影响因素,缺血、肥厚、衰竭心肌 发生电重构，膜电位下降加强钠阻滞剂作用，对Na+阻滞剂敏感，易诱发促心律失常。 急性心肌缺血、梗死，酸中毒、高血钾、交感激活，导致静息膜电位下降、修饰通道，都增加了心肌对类药物促心律失常的易感性。,影响因素,药物代谢和药物相互作用 影响药物血浓度 普罗帕酮经CYP2D6酶代谢，CYP2D6活性缺失(弱代谢型)，普罗帕酮血浓度升高，导致心动过缓、传导阻滞，增加室早、无休止室速。 CYP2D6活性可被三环类或其他抗抑郁药物抑制。,影响因素,QT间期延长 女 性：比男性长，TdP发生率比男性高1倍多。 低 血 钾：降低钾电导，降低Ikr，导致
12、APD延长 心动过缓：TdP的易感因素，复律后出现长间歇，有促心律失常倾向。 器质性心脏病：是QT延长和促心律失常的高危因素，因为心室肥大、心衰都可发生通道重构，造成APD延长，复极离散加大。 其他药物 先 天 性,抗心律失常药物致心律失常作用,临床表现,临床表现,类： A：奎尼丁兼具Ikr阻滞，可诱发TdP C：阻滞钠通道作用最强， 减慢房扑率，增加房室结传导，表现1:1传导。 减慢室内传导，诱发折返激动，形成无休止性室速，或使非持续室速转成持续性室速，恶化成室颤。,临床表现,类： QT间期延长，诱发TdP，TdP发生率有与QT延长呈正比(索他洛尔、依布利特) 有QT延长并不能预示TdP(胺碘酮)TdP可恶化成室颤。,临床表现,洋地黄过量心律失常表现，现已少见，但洋地黄引起心律失常也有特征性，表现房颤伴三度AVB，房速伴AVB，或呈双向性室速，早搏二联律等。,临床表现,C类、类、类 引起心动过速过缓，多数有窦房结或房室结隐匿性功能障碍，表现窦停，窦房室或房室传导阻滞，,小结,AADs是绝大多数心律失常的一线治疗方法 AADs致心律失常发生率分别为10%和20%，而不同种类的AADs致心律失常发生率可从6%37%不等。 防、治兼并,谢 谢！,,
