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1、困惑与挑战： 中重度感染的抗生素治疗,隋吉峰,Bad Bugs No drug No ESKAPE,Enterococcus faecium屎肠球菌；; Staphylococcus aureus金黄色葡萄球菌; Klebsiella克雷伯氏菌; Acinetobacter鲍曼不动杆菌; Pseudomonas假单胞菌; Enterobacter肠杆菌,现在，世界范围的出现：耐碳氢酶烯抗生素的金属酶的细菌NDM-1 超级耐药细菌：英国，法国，香港2010,10,28，中国大陆3例NDM-1,2例大肠杆菌，1例鲍曼不动杆菌,我们已经陷入了 耐药菌肆虐的时代！,我国G-菌的检出率逐年上升,2005
2、-2012年CHINET耐药监测结果显示，我国G-菌的检出率逐年上升，G+菌的检出率则逐年下降,1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295. 2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9. 3、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333. 4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330. 5、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334. 6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330. 7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330. 8、
3、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.,肠杆菌科细菌是检出率最高的G-菌,1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295. 2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9. 3、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333. 4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330. 5、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334. 6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330. 7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330
4、. 8、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.,革兰阴性杆菌GNB依然是乱世魔王,耐药菌感染检出的病菌中所占比例最高 致病性较强，常成为直接致死原因 耐药形式多样，变化频繁 PDR/XDR，让一些感染真的无药可救,肠杆菌中产ESBLs菌株检出率高,2005-2012年CHINET耐药监测结果显示肠杆菌中产ESBLs菌株的检出率高,产ESBL菌检出率(%),1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295. 2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9. 3、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333. 4、汪
5、复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330. 5、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334. 6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330. 7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330. 8、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.,7. Urbnek K, Kolr M, Loveckov Y, et al. Influence of third-generation cephalosporin utilization on the occurrence of ES
6、BL-positive Klebsiella pneumoniae strains.J Clin Pharm Ther. 2007;32(4):403-8.,1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005,ESBLs(+)肺炎克雷伯菌发生率的增加与三代头孢菌素使用率增加相关,DDD* /每100床位-天,3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0,20 16 12 8 4 0,耐药菌株百分率（%）,三代头孢菌素使用率 耐药的ESBLs(+)肺炎克雷伯菌,1997-2005年间一项针对一捷克大学医院进行的回顾性药物使用研究结果,*DDD=限定
7、日剂量,喹诺酮类药物使用 与产ESBLs大肠埃希菌感染的相关性,一项西班牙的病例-对照研究，分析产ESBLs大肠埃希菌导致社区获得性感染的潜在危险因素 结果：结论：喹诺酮类药物的使用是导致产ESBLs大肠埃希菌感染的危险因素之一,8.Rodrguez-Bao J, Navarro MD, Romero L, et al. Epidemiology and clinical features of infections caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli in nonhospitalized
8、patients. J Clin Microbiol. 2004;42(3):1089-94.,产ESBL肺炎克雷伯菌感染病死率,Paterson et al CID 2004;39: 31-7.,标准接种105 （轻中度感染）和大接种107 （重度感染）时抗菌药对产ESBLs大肠埃希菌的MIC（g/ml）,Thomson KS, et al AAC, 2001;45(12):3548-54,接种效应对MIC的影响,（ g/ml）,定义：抗菌素对某一细菌的MIC随细菌的接种数量增加而明显升高的现象称为接种效应 美罗培南的接种效应最小，而头孢吡肟和哌拉西林/他唑巴坦有非常明显的接种效应,1051
9、07,大肠埃希菌对碳青霉烯的敏感率高,大肠埃希菌对碳青霉烯的敏感率97%,敏感率(%),他唑巴坦 舒巴坦,汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.,克雷伯菌属对碳青霉烯的敏感率高,克雷伯菌属细菌对碳青霉烯的敏感率85%,敏感率(%),他唑巴坦 舒巴坦,汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.,抗生素干预(替代三代头孢)用药的选择,*Rahal, et al JAMA (1998) 280:1233-37,*Smith, et al. 1999 (Chest ),*Kerry M. Empey, et al, Pharmacotherapy 2
10、2(1):81-87, 2002,碳青霉烯治疗产ESBL重症感染的首选,碳青霉烯不被ESBL水解 最小的接种效应 治疗产ESBL的感染，碳青霉烯成功率一直保持在80以上，没有其他类药物的疗效超过碳青霉烯的。,Paterson CID 2004; Bhavnani DMID 2006; Zanetti AAC 2003,细菌感染的特点,细菌阳性培养率最高仅仅50左右 培养的时候绿脓和鲍曼是优势菌，其他的细菌可能培养不出来 检测出鲍曼不动杆菌和绿脓时，考虑到混合感染的同时存在 出现鲍曼和绿脓，往往是VAP和HAP的晚发阶段，同时感染往往是MDR特性，三代头孢多无效,产ESBL菌株感染的抗菌药物选择
11、,碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南、帕尼培南）为最有效的药物 根据药敏可选用酶抑制剂合剂(哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦)、头霉素类、氨基糖苷类（如阿米卡星）、氟喹诺酮类（如环丙沙星、左氧氟沙星等） ESBLs 阳性菌不可选用青霉素类、头孢菌素类及氨曲南,抗假单胞菌药物,内酰胺类 抗假单胞菌青霉素类 哌拉西林、替卡西林、美洛西林、阿洛西林 抗假单胞菌头孢菌素类 头孢他啶、头孢哌酮、头孢匹胺、头孢吡肟、头孢匹罗 酶抑制剂合剂：哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦、特美汀 碳青霉烯类：美罗培南、亚胺培南、帕尼培南 单环内酰胺类：氨曲南 氨基糖苷类: 庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、异帕米星 氟喹
12、诺酮类: 环丙沙星、左氧氟沙星,1、联合用药 方案,每种感染预备23个方案 例如： imipenem + amikacin pip/tazo + amikacin or cipro Etc,如何联合(革兰阴性菌)? b-lactam Amikacin 或 氟喹诺酮类,针对铜绿假单胞菌严重感染,Tapper,Hilf,Mendelson,Igra,Kuikka,多药联合治疗降低铜绿假单胞菌感染死亡率,Lancet Infect Dis 2004; 4: 51927,荟萃分析，其中5个临床实验全部是比较单药与多药联合治疗铜绿假单胞菌感染的。如图所示，所有实验中的联合用药组死亡率都要低于单药治疗组1
13、0%-20%左右。,联合治疗临床疗效优于单药,Randomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment of suspected ventilator-associated pneumonia Crit Care Med 2008 Vol.36,No.3,ATS2005: 不动杆菌HAP的常规治疗方案,最有效的药物是碳青霉烯，舒巴坦，粘菌素和多粘菌素,碳青霉烯+舒巴坦：治疗耐碳青霉烯鲍曼不动感染,多项研究报告体外有协同作用 有治疗成功的临床病例报告 对于感染耐多药鲍曼不动杆菌的重症病人，使用碳青霉烯
14、-舒巴坦的联合治疗Pharmacotherapy. 2007 Nov; 27(11): 1506-11.,25,耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌,选用药物 含舒巴坦制剂：头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦（舒巴坦对不动杆菌有良好抗菌活性） 黏菌素、多粘菌素 替加环素 氨基糖苷类：静脉滴注和雾化吸入 有研究显示舒巴坦疗效优于多粘菌素；,美罗培南舒巴坦联合对碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌有协同效应,Diagn Microbiol Infect Dis. 2005: 52 :317322,泛耐药不动杆菌感染,常见感染及治疗与泛耐药铜绿假单胞菌相仿 不同之处 四环素类如多西环素、米诺环素有一定作用 甘氨酰环素类(
15、glycylclines)药物替加环素tigecycline作用强于四环素类,目前对多药耐药鲍曼不动杆菌（MDR-Ab）的治疗方式,增加给药次数: 舒普深3 g Q8h Q6h 延长给药时间:抗生素的两步滴定法），增加TMIC% 联合用药:泰能或美罗培南+舒普深,舒普深+米诺环素等,加阿米卡星雾化吸入 去除感染高危因素 加强手消:戴一次性手套和含乙醇手消毒液的使用 免疫支持 调节肠道微生态,抗生素雾化吸入治疗VAT和VAP,ATS 指南: 抗生素雾化可用于以下病原菌的治疗： 有高的MIC值 对全身抗生素治疗耐药防突变浓度理论的出现。,防突变浓度 MPC,现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消除感染” 为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，（如：在新喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中）提出一新概念- “防突变浓度” （Mutant Prevention Concentration,MPC）,Mutant Selection Window,MPC,MIC,Serum or tissue drug concentration, MPC 疗效佳，无突变MSW 疗效可，易突变 MIC 无效，亦无突变,Time post-administration,
