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1、再生障碍性贫血（AA）诊治中应注意的几个问题,华北理工大学附属医院 血液科 闫振宇 2015-4-25,参考文献,再生障碍性贫血诊断治疗专家共识，中华血液学杂志，2010，3:（11）。 英国再生障碍性贫血诊断和治疗指南，2009。 Clinical management of aplastic anemia，Expert Rev，Hematol.2011：4（2）221-230. How I treat acquired aplastic anemia.blood,2012,4(19). Diagnosis of acquired aplastic anemia.Bone Marrow Tr
2、ansplatation,2013,48:162-167. Front-line immunosuppressive treatment of acquired aplastic anemia. anemia.Bone Marrow Transplatation,2013,48:174-177. Management of the refractory aplastic anemia patient:what are the options?blood,2013,9(19).,AA诊断和治疗简史,1888年Ehrlich首次报道了AA。 1975年Camitta推荐的AA诊断和分型标准沿用至今
3、 1987年和2000年我国专家根据Camitta标准推出了中国AA诊断和分型标准 2009年英国血液学会出版了AA诊断和治疗指南 2010年AA诊断和治疗中国专家共识,对AA概念的理解-定义,AA是由多种病因、多种发病机制引起的一种骨髓造血功能衰竭症，主要表现为骨髓有核细胞增生低下、全血细胞减少以及由此导致的贫血、出血和感染。 AA是一组异质性疾病。,对AA概念的理解-分类,遗传性/先天性 Fanconi Anemia，FA 先天性角化不良（DKC） Diamond-Blackfan Anemia（DBA） Shwachmann-Diamond综合征（SDS）等,获得性 药物性（6个月以内）
4、 化学性/毒物（职业史重要） 感染性 肝炎（发病前2-3月黄疸史） 特发性/原发性-常见的AA,对原发性获得性AA发病机制的理解,传统机制学说 “种子” “土壤” “虫子”,新机制的确立（2005年ASH年会） AA是一种自身免疫性疾病，是T细胞异常活化,功能亢进（-干扰素,IL-2,CD8+T和Th1）骨髓损伤、CD34+造血细胞凋亡（Fas介导）和造血功能衰竭。,AA的流行病学,发病率欧美0.2/10万，亚裔是欧美的2-3倍（我国无数据） 第一个发病高峰在10-25岁 第二个发病高峰在60岁 60岁以上称为老年性AA,AA实验室检查应注意的问题-1,必查项目 血Rt+Ret+DC BM：至
5、少包括髂骨和胸骨 骨髓活检：至少2cm 流式：CD34+细胞计数 血生化+血液三项 甲功 病毒学（肝炎病毒+EBV+CMV） PNH克隆 自身抗体+风湿抗体 细胞遗传学：常规核型分析、FISH以及遗传性疾病筛查 影像学检查：胸部X线/CT、腹部B超和EKG,选查项目 骨髓造血细胞膜自身抗体 淋巴细胞亚群：如T细胞亚群、CD4+细胞亚群 造血调控因子：IFN-、TNF-、IL-2等。,AA实验室检查应注意的问题-2,血常规检查： 疾病早期可表现为一系减少，尤其是血小板减少，而且血小板体积变小。 贫血常伴Ret减少及巨大红细胞，而且常出现不均一性红细胞和中性粒细胞出现中毒颗粒。 BM： 红细胞生成
6、减少或缺失，可见明显的异常红细胞，因此不能单独将此作为MDS的诊断依据。 异常核分裂像是MDS指征，不是AA证据。 骨髓活检：骨皮质下浅层髓质本身就增生低下，避免活检取该处，故取活检至少2cm。,AA实验室检查应注意的问题-3,PNH克隆 CD55、CD59计数是诊断PNH的敏感方法。 50%的AA患者会出现少量PNH克隆，意义不是很清楚，这些克隆可以保持不变、减少、消失或增加。 细胞遗传学检查 12%的非典型AA有细胞遗传学异常，而非MDS特有。 常见的有+8，+6，5q-和7号、13号染色体异常。 有遗传学异常应3-6月复查一次，若增多提示疾病转化。,AA诊断应注意的问题-1,诊断标准 血
7、常规：全血细胞减少，校正后的Ret比例1%，淋巴细胞比例增高。至少符合三项中两项：HGB100g/L，BPC50*109/L,ANC1.5*109/L。 BM：多部位（不同平面）骨髓增生减低或重度减低；小粒空虚，非造血细胞比例增高，巨核细胞明显减少或缺如；红系、粒系均明显减少。 骨髓活检：增生减低，造血组织减少，脂肪组织和非造血组织增多，网硬蛋白不增加，无异常细胞。 除外检查：必须除外先天性和其他获得性、继发性BMF。 注意：对于血象两系或三系减少，但是达不到上述标准者不能诊断为AA。,AA诊断应注意的问题-2,AA程度确定（分型） SAA诊断标准（Camitta标准） 骨髓细胞增生程度正常的
8、25%，如25%但 50%，则残存的造血细胞应30%。 血常规：需具备下列三项中的两项： ANC0.5*109/L，BPC 20*109/L,校正的Ret 1%或绝对值 20*109/L 。 若 ANC0.2*109/L，称为VSAA NSAA：未达到SAA标准者。,AA原发病的治疗流程,患者年龄, 40岁,40岁,HLA相合同胞供者,HLA相合同胞供者骨髓移植,是,否,标准IST（ATG+CsA）,疗程6个月,维持CsA用量，逐渐减量，维持1-2年,50岁（或50-60岁状态良好者）可行骨髓移植,不做移植者，第2次ATG+CsA,疗效6个月,好,不好,选择方案,支持治疗,对ATG有反应，第三
9、次ATG 雄激素 新型免疫抑制剂 脐血或半相合供者骨髓移植,好,不好,AA治疗中应注意的问题-ATG/ALG,第一次ATG/ALG无效或复发者推荐第二次ATG/ALG。 第二次ATG/ALG的间隔在6月左右。 第二次ATG/ALG选择另一个动物种属来源，以减少发生过敏反应和严重出血风险。 ATG/ALG对年龄无限制，但老年人治疗前要评估并发症，如出血、感染和心血管事件等。,标准IST治疗（ATG+CsA）,IST指征： SAA和VSAA：无MSD供者； NSAA：依赖成分输血，或因ANC明显降低，存在严重感染倾向者； 轻症患者(无需依赖成分输血，外周血常维持于安全水平的NSAA)，可以先行观察
10、，根据外周血常随访结果，再确定是否采用IST。,标准IST治疗（ATG+CsA）,ATG 以往国外普遍以马-ATG(H-ATG)作为首选剂型，将兔-ATG(R-ATG)应用于H-ATG无效或复发者的第2次IST治疗。 由于目前H-ATG供应不足，且R-ATG和H-ATG的制药原理与作用靶点(T淋巴细胞)基本相似，近期报道采用R-ATG作为首选剂型也能获得显著疗效等原因，故(09版指南已将R-ATG作为首选剂型。 推荐R-ATG剂量为3.75ms/(kgd)，5 d，每日剂量缓慢静脉输注1218 h。,ATG后患者的管理,90%患者在ATG后3个月内有反应，少数在3-6个月内。 期间加强输血支持
11、治疗，PLT 10*109/L或出血时输注血小板。贫血症状时输RBC。 中性粒细胞减少伴发热时，及时胸部和副鼻窦CT检查（而不是胸片），积极广谱抗生素，经验型抗真菌治疗。,标准IST治疗（ATG+CsA）,CsA每日剂量5 mg/(kgd)，可与ATG同时开始。 维持CsA血谷质量浓度在成人为150250ug/L，儿童为100150ug/L。 长疗程，慢减量：足量CsA需服用至达到该患者的最佳疗效，并维持12个月以上方能缓慢减量。 每3个月减量1次，每次减量25 mg为宜，以降低复发率。 ATG+CsA对SAA的5年OS 60-80%，但是复发率40%，多研究显示端粒长度越短复发率、克隆演变和
12、死亡率越高。,AA治疗-雄激素,雄性激素的疗效得到了比较充分的肯定，可明显促进红细胞系造血，甚至可能有助于外周血三系回升，并有助于提高ATG的疗效。 仅推荐应用于IST无效或无法接受IST的CAA患者。 由于其副作用，监测肝功能和肝脏B超。,AA治疗中应注意的问题-造血因子,AA不推荐应用重组EPO，除非是产生抗EPO抗体的纯红再障。 重组TPO尚无结论，第二代血小板生成刺激因子正在临床试验。 G-CSF不应用于出诊AA，但若患者存在严重的感染，可短期应用G-CSF，用药一周无反应停用。 GM-CSF不推荐应用于AA合并感染的治疗。,AA治疗中应注意的问题-其他免疫抑制剂,大剂量CTX（45m
13、g/kg*4d）：引起患者全血细胞减少期延长而导致而导致输血及血小板增加以及发生严重感染增加而停用。因此，大剂量CTX不用于不做骨髓移植的初诊患者或ATG+CsA失败的患者。 麦考酚酸酯（MMF）：主要用于治疗CAA，尚无系统性治疗AA研究。 阿伦单抗：正在进行临床研究，结果待公布。 普乐可复（FK506）：与CsA抑制T细胞活化的信号通路相同但作用更强、肾毒性更小，且不引起牙龈增生，因此被用来替换CsA用于AA治疗，值得探索。 雷帕霉素：与CsA有协同作用，但ATG+CsA基础上加雷帕霉素不能提高患者治疗反应率，对难治复发者正在研究。 泼尼松：不用于AA的治疗，无效还会诱发感染。,AA治疗中
14、应注意的问题-输血支持,PLT输血指征：PLT10*109/L或发热时20*109/L预防性输注。 警惕药物和感染引起的血小板输注无效，如AmB和万古霉素。 严重出血者不受上述限制。 HGB输注指征为HGB 60g/L。老年、代偿反应能力低或伴感染、疼痛、发热者放宽至 80g/L。,AA治疗中应注意的问题-其他治疗,感染的预防和治疗 欲进行骨髓移植及ATG/ALG治疗者需要预防性应用抗真菌和抗病毒治疗。 骨髓移植者需预防性应用SMZco防卡氏肺孢子虫感染，单纯ATG/ALG治疗者不必常规应用。 若发生发热，按“中性粒细胞减少伴发热”的治疗原则来处理。 袪铁治疗：铁蛋白超过1000ug/L应予以
15、袪铁。 疫苗接种：可能导致BMF或AA复发。,AA治疗中应注意的问题-异常克隆的处理,少部分AA患者在诊断时存在细胞遗传学克隆异常，常见的有+8、+6、5q-和7号、13号染色体异常。 一般异常克隆仅占总分裂象的很小部分，可能为一过性，可以自行消失。 一些研究显示有无上述遗传学异常的AA患者对IST的反应类似。 有异常核型的从患者应该每隔36个月进行1次骨髓细胞遗传学分析，异常分裂象增多提示疾病转化。,AA治疗中应注意的问题-伴有PNH克隆的处理,在AA患者可检测到少量PNH克隆，患者骨髓细胞减少但并不出现溶血。 通常仅单核细胞和中性粒细胞单独受累，并且仅占很小部分。 推荐对这些患者的处理同无
16、PNH克隆的AA患者。 伴有明显PNH克隆(50)的AA患者慎用ATGALG治疗，可暂按PNH处理。AA-PNH或PNH-AA综合征患者治疗以针对PNH为主，兼顾AA。,AA治疗中应注意的问题-合并妊娠的处理,AA可发生于妊娠过程中，有些患者需要支持治疗。 AA患者妊娠后，疾病可能进展。 妊娠AA患者主要是给予支持治疗，输注血小板维持患者血小板计数在20 X 109L以上。 不推荐妊娠期使用ATGALG，可予CsA治疗。 妊娠期间应该严密监测患者孕情、血常规和重要脏器功能。,AA治疗中应注意的问题-老年患者的处理,一项临床研究纳入24例老年SAA患者，7例接受标准剂量的ATG+/-CsA，17
17、例接受减量的IST（至少减50%）。 6例中多数死于早期感染，其中多数是标准剂量组。 减低剂量组14例有9例获治疗反应，3年OS达到49%。 结论：减低剂量的IST更适合老年SAA。,AA治疗的疗效标准判定,基本治愈：贫血和出血症状消失，Hb达120g/L(男)、达110g/L（女），WBC达4109/L，BPC达100109/L，随访1年以上未复发。 缓解：贫血和出血症状消失，Hb男性达120g/L、女性达100g/L，WBC达3.5X109/L左右，BPC一定程度增加，随访3个月病情稳定或继续进步。 明显进步：贫血和出血症状明显好转，不输血，Hb较治疗前1个月内常见值增长30g/L以上，并能维持3个月。判定以上三项疗效标准者，均应3个月内不输血。 无效：经充分治疗后，症状、血常规未达明显进步。,
