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1、精神分裂症的药物治疗,左笑丛 中南大学湘雅三医院药学部 E-mail:,这是一个真人真事的传奇故事。故事的原型是数学家小约翰-福布斯-纳什(Jr.John Forbes Nash)。英俊而又十分古怪的纳什早年就作出了惊人的数学发现，开始享有国际声誉。但纳什出众的直觉受到了精神分裂症的困扰，使他向学术上最高层次进军的辉煌历程发生了巨大改变。面对这个曾经击毁了许多人的挑战，纳什在深爱着的妻子艾丽西亚的相助下，毫不畏惧，顽强抗争。经过了几十年的艰难努力，他终于战胜了这个不幸，并于1994年获得诺贝尔经济学奖。,主要内容,一、精神分裂症概述：概念、流行病学概况及危害、病因和发病机制、诊断标准、分型 二
2、、治疗原则 三、抗精神病药物分类 四、药物治疗方案 五、常见药物不良反应的处理,1. 精神分裂症概念,精神分裂症（schizophrenia）是一组病因未明的精神病，多起病于青壮年，常缓慢起病，具有思维、情感、行为等多方面障碍，及精神活动与环境之间不协调。通常意识清晰，智能尚好，有的病人在疾病过程中可出现认知功能损害。自然病程多迁延，呈反复加重或恶化，但部分病人可保持痊愈或基本痊愈状态。,第一节 精神分裂症概述,2. 流行病学概况,世界卫生组织估计，全球精神分裂症的终身患病率大概为3.88.4。美国的研究，终身患病率高达13。每年新发病例，即年发病率为0.22左右。尽管2/3的患者需住院治疗，
3、但仅一半的精神分裂症患者获得治疗。 1982年国内开展的12地区精神疾病流行病学调查，其中精神分裂症的终身患病率为5.69(1985年发表)，1994年进行的12年随访，上升为6.55(1998年发表)，而且，15岁以上人口中，城市的精神分裂症患病率显著高于农村，前者为7.11，后者为4.26。,3. 精神分裂症的危害,患病率高：世界平均水平约1%，中国 6.55（女 男，城市农村） 住院率高：占精神科住院患者的2/3 复发率高：首次发作的精神分裂症患者，5年内的复 发率超过80，中断药物治疗者的复发 风险是持续药物治疗者的5倍。 致残率高：主要构成精神残疾,生物学因素 遗传因素 神经病理学及
4、脑发育异常 神经生化方面的异常 （1) 多巴胺假说 （2) 氨基酸类神经递质假说 （3 ) 5-羟色胺假说 子宫内感染与产伤 躯体疾病,心理、社会因素 人格特征 应激（生活事件）,发病,4 精神分裂症的病因和发病机制,躯体疾病导致精神障碍的四种情况,躯体疾病因素 神经内科疾病：变性疾病(如帕金森氏病,Huntingtons大舞蹈病和肝豆状核变性等),一些脱髓鞘疾病(如多发性硬化,肌萎缩性侧索硬化),中枢神经系统的感染(如单纯性或带状疱疹性脑炎,神经性梅毒)。 神经外科疾病：脑肿瘤，脑外伤。 内科疾病：甲亢,甲减，系统性红斑狼疮,甲状腺疾病,肾上腺皮质疾病,垂体病,肾功能衰竭所致尿毒症性脑病,低
5、血糠和糖尿病所致的酮症酸中毒,营养性障碍(如维生素B1,B12缺乏引起的疾病)。 重金属中毒：汞中毒，铅中毒，锰中毒，铊中毒。,精神分裂症发病的神经生化基础,多巴胺（DA）假说:多巴胺是神经系统中重要的兴奋性神经递质。20世纪60年代提出了精神分裂症的多巴胺假说，认为精神分裂症患者中枢DA功能亢进。典型抗精神病药物均是通过阻断DA受体发挥治疗作用的，研究还进一步证实其效价与D2受体的亲和力有关。脑内多巴胺能神经元的分布主要有四条通路： 中脑边缘系统：起始于中脑，止于嗅脑和其他边缘叶皮质，这些部位的D2受体密集，与精神病的幻觉,妄想有关，抗精神病药物控制精神病性症状就是阻滞了该部位的D2受体。
6、中脑皮层系统：与认知、交往、应激反应有关。中脑皮质通路多巴胺功能低下，表现为阴性症状、认知损害和心境障碍。抗精神病药物适度阻断其功能可缓解精神症状，过度阻断可致静坐不能。,精神分裂症发病的神经生化基础,多巴胺（DA）假说: 黑质纹状体系统：起始于中脑黑质，止于纹状体，是锥体外系统中的一个重要组成部分。黑质致密区尾核壳核苍白球与纹状体局部Ach神经元回路关系密切；DA-Ach动态平衡关系，调节全身肌肉紧张度。抗精神病药物的锥体外系不良反应(EPS)是由于D2受体被阻滞所产生。 结节漏斗系统：胞体位于丘脑下部，止于正中隆起，调节垂体的内分泌功能。催乳素的分泌是受D2受体与5-HT2受体的调节，D2
7、受体抑制催乳素分泌,而5-HT2受体促使催乳素分泌,给予典型的抗精神病药治疗时由于多巴胺D2受体被阻滞,则催乳素分泌增加,分泌增加的程度与D2受体被阻滞强度有关。,多巴胺假说的更新,精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其浓度或代谢增加，而是多巴胺受体的敏感性增加 DA受体的不同亚型和不同脑区分布与精神分裂症不同的临床症状群有关 原发性前额叶DA功能降低引起阴性症状 继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进引起阳性症状,多巴胺假说的更新,DA阻断药物对精神分裂症有治疗作用，经典抗精神病药主要阻断DA传递。 经典抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效甚至加重阴性症状。 D1受体的激动作用受到谷
8、氨酸能冲动的抑制，而D2受体的激动作用与谷氨酸能系统的作用相一致，有行为激活作用。 精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能机制的改变，表明大脑皮层无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致DA能活动亢进。,多巴胺假说的缺陷,精神分裂症患者脑内DA的量并不总是很高； 尸检和正电子发射断层摄影研究对精神分裂症患者脑组织中DA受体表达的研究也未得到一致的结果； 非典型抗精神病药物，如氯氮平，对DA受体的抑制作用很弱，但对精神分裂症的阴性和阳性症状都有较好的疗效。DA对精神分裂症的作用似乎更集中在参与疾病的阳性症状上。,5-HT与抗精神病药,50年代有人提出精神分裂症与大脑5-HT异常有关 5-HT是一种重要单
9、胺递质, 与心境障碍、焦虑、自杀、精神分裂症的病因学有关 精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能机制的改变，表明大脑皮层无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致DA能活动亢进 阴性症状由边缘系统多巴胺能神经元的激发点火受到抑制所致，而对5-HT2的拮抗能恢复多巴胺能神经元的这一功能，从而改善阴性症状来治疗精神分裂症 对黑质纹状体DA拮抗可致EPSs，而对5-HT2的拮抗解除了其对DA的抑制，使DA的释放轻度增加，抵消了部分DA拮抗作用，减少EPSs。,5-HT2A受体的重要性,5-HT2A受体是非典型抗精神病药和抗抑郁药主要作用位点 阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关 阻滞5-HT2A可以减少EP
10、Ss 致幻剂LSD与5-HT2A有高度选择性结合 阻滞5-HT2A可以提高5-HT1A兴奋性，改善抑郁及焦虑,DA和5-HT假说之间的联系,5-HT2A拮抗剂能使DA神经元的电生理特性恢复从而改善阴性症状 5-HT2A拮抗剂能使PCP诱发的DA功能紊乱恢复 5-HT2A拮抗剂能使黑质纹状体DA释放轻度增加减少EPSs 5-HT2A/D2平衡拮抗作用特点是非典型抗精神病药重要标志 SDAs通过选择性阻断纹状体、前额叶5-HT2A来增加DA释放,5. 精神分裂症的诊断标准（1）,中国精神疾病分类方案与诊断标准第三版【CCMD-3】诊断标准 （一）症状标准；（二）严重程度标准 （三）病程标准；（四）
11、排除标准 【症状标准】至少有下列2项，并非继发于意识障碍、智能障碍、情感高涨或低落，单纯型分裂症另规定： (1) 反复出现的言语性幻听； (2) 原发性妄想（包括妄想知觉，妄想心境）或其他荒谬的妄想； (3) 被动、被控制，或被洞悉体验；,5. 精神分裂症的诊断标准（1）,(4)明显的思维松弛、思维破裂、言语不连贯，或思维贫乏或思维内容贫乏； (5)思想被插入、被撤走、被播散、思维中断，或强制性思维 (6) 思维逻辑倒错、病理性象征性思维，或语词新作； (7) 情感倒错，或明显的情感淡漠； (8) 紧张综合征、怪异行为，或愚蠢行为； (9) 明显的意志减退或缺乏。,5. 精神分裂症的诊断标准（
12、2-3）,二、【严重程度标准】自知力障碍，并有社会功能严重受损或无法进行有效交谈。 三、【病程标准】(1) 符合症状标准和严重标准至少已持续1个月，单纯型另有规定。(2)若同时符合分裂症和情感性精神障碍的症状标准，当情感症状减轻到不能满足情感性精神障碍症状标准时，分裂症状需继续满足分裂症的症状标准至少2周以上，方可诊断为分裂症。,5. 精神分裂症的诊断标准（4）,四、【排除标准】排除器质性精神障碍，及精神活性物质和非成瘾物质所致精神障碍。尚未缓解的分裂症病人，若又罹患本项中前述两类疾病，应并列诊断。,6 精神分裂症分型（1）,以临床现象学为基础进行分型：单纯型、青春型、紧张型、偏执型。 （1）
13、单纯型：本型占住院病人的1%-4%。青少年起病，缓慢隐袭，持续进展。临床特点：日益加重的孤僻、被动、活动减少，生活懒散，情感逐渐淡漠、行为退缩，脱离现实，逐渐人格衰退，一般无幻觉、妄想。病程至少2年，治疗效果差，预后不良。,6 精神分裂症分型（1）,（2）青春型 本型占住院病人的10%左右，青春期起病，急性或亚急性起病。临床特点：语言增多，内容荒谬离奇，想入非非，思维凌乱，甚至破裂，情感改变突出，肤浅、不协调、喜怒无常，表情做作，幼稚、愚蠢。幻觉妄想片段不固定。阴性症状出现早，发展迅速，预后不良，易出现过早衰退。,6 精神分裂症分型（1）,（3）紧张型 本型占住院病人的10%左右，青年或中年起
14、病，急性起病，病程呈发作性。临床特点：紧张性兴奋和紧张性木僵，两者可交替出现。自发缓解较其他类型多，预后较好，对治疗敏感。,6. 精神分裂症分型（1）,（4）偏执型（妄想型）本型占住院病人的50%以上，起病年龄较晚，多在青壮年或中年起病，起病形式缓慢，妄想逐渐形成。妄想内容以关系、被害为主，伴有幻听。治疗效果尚好。,6 精神分裂症分型（2）,以生物学与现象学相统一的观点，将精神分裂症依据阳性、阴性症状群进行分型：型精神分裂症：以阳性症状为特征，对抗精神病药物反应良好，无认知功能改变，预后良好，生物学基础是多巴胺功能亢进；型精神分裂症：以阴性症状为主，对抗精神病药物反应差，伴有认知功能改变，预后
15、差，脑细胞丧失退化（额叶萎缩），多巴胺功能没有特别变化；混合型精神分裂症：不符合型和型精神分裂症的标准或同时符合的患者。,精神分裂症症状演变趋势,病程,时间,阳性症状,阴性症状,精神衰退,第二节 治疗原则,1. 早期发现、早期诊断、早期治疗。 2. 精神分裂症的诊断一旦成立，即开始药物治疗：单一药物治疗；足剂量治疗 足疗程治疗；个体化治疗 3. 心理治疗 4. 社会康复治疗,第三节 抗精神病药物的分类,ECT （电抽搐）,氯丙嗪,30s 40s 50s 60s 70s 80s 90s 00 02,氟哌啶醇 奋乃静 氟奋乃静 舒必利 甲硫哒嗪 洛沙平,第一代（典型） 抗精神病药物,第二代（非典型
16、） 抗精神病药物,利培酮 奥氮平 奎硫平 齐拉西酮舍吲哚,1 精神疾病药物治疗的发展过程,Kapur and Remington. Ann Rev Med. 2001;52:503. Worrel. Am J Health Syst Pharm. 2000;57:238.,阿立哌唑,氯氮平,2.1 典型抗精神病药作用机制,典型抗精神病药的主要药理作用为阻断多巴胺D2受体： 对中脑-皮层和中脑-边缘系统多巴胺通路的D2受体阻断效应：对阳性症状具有疗效，但会出现继发认知缺陷和阴性症状。 对黑质-纹状体多巴胺通路的D2受体阻断效应：迟发性运动障碍（tardive dyskinesia, TD）和锥体外系副作用（extrapyramidal symptoms，EPSs)。 对结节漏斗通路的抑制，出现催乳素水平升高。 D2受体占有与抗精神病作用的相关性：65-70%为有效阈值，80%时，EPSs。,
