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1、桂林医学院药理学教研室 戴支凯,第三十二章 肾上腺皮质激素类药物,P269,教学基本要求,1. 掌握糖皮质激素的体内过程、生理效应，糖皮质激素的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应及其防治、禁忌症、用药方法及其注意事项。 2. 熟悉皮质激素类药物的分类、皮质激素的分泌调节与构效关系。可的松、氢化可的松、泼尼松、氢化泼尼松、地塞米松、倍他米松、氟轻松的作用特点及其用法。 3. 了解盐皮质激素醛固酮、去氧皮质酮、螺内酯、米托坦的作用及用途。,肾上腺皮质激素 （adrenocortical hormones）,是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，属甾体类化合物。,球状带15%: 盐皮质激素: 醛固酮m
2、ineralocorticoids: aldosterone,束状带78%: 糖皮质激素: 氢化可的松、 可的松 G1ucocorticoids: hydrocortisone cortisone,网状带7%: 性激素Sex hormones,髓质: 释放肾上腺素和NA,肾上腺皮质,外,内,15%，缺乏17-羟化酶,78%,7%,肾上腺皮质激素分类 盐皮质激素：（球状带 ） 醛固酮 (aldosterone） 去氧皮质酮 糖皮质激素： （束状带 ） 氢化可的松（hydrocortisone) 可的松（cortisone） 性 激 素： （网状带 ）,(附)化学结构,基本结构为甾核 C3酮基,C
3、20羰基,C4-5双键 是保持生理功能所必需,糖皮质激素：C17-OH，C11=O或-OH 盐皮质激素：C17无-OH C11无=O或有O与C18 相连,(附)构效关系: 人工合成的皮质激素： C1=C2 (泼尼松，泼尼松龙)，或C6引入-CH3（6甲基泼尼松）抗炎作用，水盐代谢作用 C9-F，C16-CH3 （地塞米松)或-OH(曲安西龙），抗炎作用,水盐代谢作用,体内过程,吸收：口服、注射均可吸收 转运： （氢化可的松）与血浆蛋白结合（90%以上）与皮质激素转运蛋白(transcortin, corticosteroid binging globulin, CBG）结合（77%）与血浆白蛋
4、白结合转运（约15%）,第一节 糖 皮 质 激 素 (Glucocorticoids, GCs),代谢：主要在肝代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结 合，与未结合部分一起由尿排出。 肝、肾功能不全， t 1/2延长 甲亢，肝灭活加速，t 1/2缩短； 可的松和泼尼松必须在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效，故严重肝功能不全的病人只宜应用氢化可的松和泼尼松龙。,分布：全身分布，肝中较多,短效： t 90分钟，如氢化可的松 中效： t 200 分钟, 泼尼松、泼尼松龙 长效： t 300 分钟，地塞米松、倍他米松,根据糖皮质激素t 的长短分为：,32-1,糖皮质激素的作用,GCs作用广泛，与剂量密切相
5、关。在生理剂量下主要影响物质代谢过程，如糖代谢、蛋白质代谢、脂肪代谢、核酸代谢和水、电解质代谢等。超生理剂量的glucocorticoids有抗炎、免疫抑制和抗休克等重要的药理作用，但超生理剂量GCs 会造成许多不良反应，这是由于GCs对机体物质代谢的影响造成的。,1.糖代谢: 增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖。 机制： 1)促进糖原异生 2)减慢葡萄糖分解为CO2 3)减少机体组织对葡萄糖的摄取和利用 4)允许作用，增强胰高血糖素的血糖升高作用,生理效应与药理作用,2.蛋白质代谢: 促进蛋白质分解； 抑制蛋白质合成； 导致 “负氮平衡”。,生理效应与药理作用,促进脂肪分解，抑制合成， 使血胆
6、固醇含量增高。,3.脂肪代谢:,生理效应与药理作用,4.水盐代谢：,弱的盐皮质激素样作用:潴钠排钾利尿（肾小球滤过率，拮抗ADH）引起低血钙（小肠和肾小管吸收钙）,生理效应与药理作用,5 允许作用 (permissive action),糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件；如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用。,生理效应与药理作用,6.抗炎作用炎症是机体对各种致炎因素引起组织损害而产生的一种基本病理过程，是机体的一种保护反应，涉及防御机制和组织修复，但如果炎症过强，又会造成过大的组织损害和功能紊乱，甚至危及生命。6.1 抗炎特点: 作
7、用强大，对抗各种原因引起的炎症，对炎症的各个时期均有明显抑制作用。,【药理作用】,炎症早期：GCs减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬，缓解红、肿、热、痛等症状 炎症后期：GCs抑制毛细血管、纤维母细胞增生，延缓肉芽组织的生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症 弊端：降低机体防御功能，致感染扩散，阻碍创口愈合,抗炎特点,6.2 抗炎机制,基本机制为基因效应。GCS与糖皮质激素受体(GR)相结合，影响了参与炎症的基因转录而抑制炎症过程的某些环节，如对细胞因子、炎症介质及一氧化氮合酶等的影响，诱导炎细胞凋亡等。,（GR）,GR主要的功能区段配体（激素）结合区: 位于受体肽链的C端，与GCs
8、结合，2 区（人）与受体转运入胞核有关 DNA结合区（中央锌指）：两个锌指（zinc finger）部位, 各含4个半胱氨酸， 此区是GR与胞核DNA固定结合部位。 N端: 主要为1节段。参与有关基因转录 的激活，以及与其他转录因子的结合 。,抗炎机制,GR Hsp90（胞浆、无活性） GCs Hsp90 （可重新利用） GCsGR （活化型）进入胞核 与靶基因启动子（promoter）序列 的糖皮质激素反应成分（GRE） 结合， 或与负性糖皮质激素 反应成分（nGRE，-GRE）结合。 mRNA 转录或, 影响介质蛋白合成 （细胞因子，炎症介质及一氧化氮合酶）,抗炎机制,GCS,HSP90,
9、Transciption,抗炎机制,Fig. 4 The molecular mechanisms of the action of glucocorticoid.,细胞因子在使炎症反应加重，修复或慢性化中起着重要作用。 与糖皮质激素抗炎作用有关的主要细胞因子有白介素1（IL1）、IL3、IL4、IL5、IL6、IL8，肿瘤坏死因子 （TNF)， 巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）等。,细胞因子（Cytokine） ：,抗炎机制,（附）,炎症过程中，细胞因子：增高微血管壁通透性和趋化作用；促进血管内皮粘附白细胞；促进炎症活化；刺激成纤维细胞、淋巴细胞增殖分化。GCs通过抑制细胞因子生成或减少其
10、受体数目，而发挥抗炎作用。,细胞因子（Cytokine） ：,抗炎机制,GCs通过与GR结合： 抑制IL1、IL3、TNFa 、 GM-CSF的转录 增加mRNA的断裂，从而使IL1、IL3、 GM-CSF 等生成减少。 GCs还抑制IL2 受体的合成。 将活化转录因子活化蛋白 -1(activator protein-1，AP-1) 的活化调节逆转，或直接与其相互作用而发挥对抗细胞因子的致炎效应。,细胞因子（Cytokine） ：,抗炎机制,白三烯（ LT）：有强大的白细胞趋化作用， 增加血管通透性。 前列腺素（PG）：引起红、肿、热、痛等炎症反应。 缓激肽: 引起血管舒张和致痛,炎症介质
11、：,抗炎机制,GCs 膜磷脂脂皮素1PLA2 （炎症抑制蛋白） 花生四烯酸白三烯（LT） PG（趋化作用）（扩血管）,炎症介质 ：,抗炎机制,GCs 诱导血管紧张素转化酶(ACE)缓激肽 降解(血管舒张，致痛),炎症介质 ：,抗炎机制,NO及其他：GCs抑制巨噬细胞一氧化氮合酶 （NO synthase, NOS)，减少NO而发挥抗炎作用。 各种细胞因子均可诱导NOS，使NO生成增多而增加炎性部位的血浆渗出，水肿形成及组织损伤，加重炎症症状。,抗炎机制,7.免疫抑制作用 对免疫过程的许多环节均有抑制作用 1)抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原 2)减少淋巴细胞（抑制淋巴细胞增殖、分裂和代谢；促进淋巴细
12、胞DNA降解；破坏降解淋巴细胞；诱导凋亡） 3)小剂量时抑制细胞免疫 4)大剂量时抑制体液免疫,超大剂量GCs广泛用于各种严重休克,特别是对中毒性休克作用良好 机制： (1)抑制某些炎症因子的产生，减轻炎症反应及损伤； (2)舒张痉挛血管，增强心肌收缩力； (3)降低血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环; (4)稳定溶酶体，减少心肌抑制因子(MDF)的形成； (5)提高对细菌内毒素的耐受力，但不中和外毒素。,8.抗休克作用,刺激骨髓造血 1) 红细胞、血红蛋白含量增加 2) 大剂量GCs使血小板含量增加 3) 中性粒细胞含量增加，但降低其功能 4) 大剂量外源性GCs使淋巴细胞含量减少,9
13、. 血液与造血系统：,10. 中枢神经系统： 减少-GABA浓度，增加中枢神经系统兴奋性，出现欣快、激动、失眠等。 偶可诱发精神失常。,（1）消化系统： 胃酸、胃蛋白酶分泌增加； 胃粘膜粘液分泌减少，上皮细胞转换率减低，胃粘膜自我保护与修复能力减弱。 利：提高食欲，促进消化 弊：诱发、加重溃疡，溃疡出血、穿孔 （2） 退热作用：迅速、有效。与抑制体温中枢对致热源的反应，稳定溶酶体膜，减少内源性致热源释放有关 （3）骨质疏松 （4）大剂量时，增强机体应激能力,(附)其他作用,临床应用,1.替代疗法(1) 慢性肾上腺皮质功能不全原发性：肾上腺次全切除术后及肾上腺感染性、自身免疫性或出血创伤等疾病之
14、后。继发性：多为垂体病变引起。(2) 急性肾上腺皮质功能不全(肾上腺危象),2. 严重感染（1）严重急性感染 如：中毒性菌痢、爆发性流脑、中毒性肺炎、重症伤寒、败血症等。对严重感染治疗应遵循的用药原则： 与足量强效的抗感染病原的药物合用。 早期应用、足量、短疗程。 病毒、真菌性炎症一般不用。,大剂量应用glucocorticoid常可迅速缓解症状，减轻炎症，保护心和脑等重要器官，减少组织 损害，从而帮助患者渡过危险期。,3. 防止某些炎症后遗症 GCs 减少炎性渗出,防止组织过度破坏,抑制粘连及瘢痕形成(尤其是重要器官)如： 脑炎、结核性脑膜炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎，损伤性关节炎以及烧伤后疤
15、痕挛缩等。 眼科炎症如：虹膜炎、角膜炎、视网膜炎、视神经炎等非特异性炎症。,4自身免疫性和过敏性疾病 （1）自身免疫性疾病：风湿热、风湿性心肌炎、风湿及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、自身免疫性贫血和肾病综合征。 （2）过敏性疾病：荨麻疹、枯草热、血清病、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘，GCs可作为辅助用药。 （3）异体组织、器官移植：足量长期应用后，抑制对移植组织器官的排斥反应。,5. 抗休克治疗 适用于各种病因引起的休克，在与针对休克病因的治疗措施联合应用时，能帮助病人度过危险期。1）感染中毒性休克多选用，在有效抗菌药物治疗下，及早、短时间突击使用大剂量GCs疗效好。2）过敏性休克次选，可与首选药肾上腺素合用。3）心源性、低血容量性休克，一般对因对症治疗后，可用。,
