晚期大肠癌时间化疗的研究

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1、晚期大肠癌时间化疗的研究 (chrono-chemotherapy ),山东省肿瘤医院内科 王哲海 Tel (FAX):0531-87984777-82331,2008年8月30于上海CSCO,生物周期节律（circadian rythms）,24h为一个周期单位：昼夜节律（day-night rhythm）也称为休息活动周期（rest-activity circadian） 具有内生性（endogenicity） 恒定性 周期基因（circadian genes）调控性 功能的周期调控性：日常的生命活动，如睡眠、活动、激素分泌、细胞的增殖和代谢等,时间治疗学（chronotherapeuti

2、cs）：根据细胞生物学周期节律应用治疗药物，以便获得最佳效果的新兴学科 时间化疗（chronochemotherapy）： 时间药理学（Chronopharmaclogy)：时间毒理学(chronotoxicology)时间药效学(chronopharmacodynamics)时间药代动力学(chronopharmacokinetics) 靶组织细胞增殖的周期性 与药物代谢以及细胞周期调控相关酶的节律变化 转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）,NHL VS 健康人骨髓 DNA合成周期的差异,Smaaland R, et al. DNA Synt

3、hesis and Ploidy in Non-Hodgkins Lymphomas Demonstrate Intrapatient Variation Depending on Circadian Stage of Cell Sampling. Cancer Research, 1993,53:3129-3138.,（N26）,（N16）,细胞毒药物的时间药理学研究,时间药理学研究：小鼠为动物模型。节律周期：“光照黑暗”(lightness-darkness)即“休息活动”(rest-activity),昼夜时间单位采用光照后时间（hours after light onset, HALO

4、）来表示,由黑暗期向光照期的过渡预示小鼠休息期的开始，大 约相当于人类的2124点,氟尿嘧啶（5-fluorouracil, 5-FU）,Harris BE, et al. Relationship between Dihydropyrimidine Dehydrogenase Activity and Plasma 5-FluorouraciI Levels with Evidence for Orcadian Variation of Enzyme Activity and Plasma Drug Levels in Cancer Patients Receiving 5-Fluorour

5、acil by Protracted Continuous Infusion1. Cancer Res.1990,50:197-201.,7例,5-FU 300mg/m2/d /14days civ D1:9am,12am, 6pm, 12pm D2,3: 3am,6am,3pm, 9pm,DPD酶,5-FU,采用Cosinor分析,奥沙利铂（Oxaliplatin, L-OHP）,常规治疗剂量：在250500ml 5GS中，室温条件稳定24h 如果浓度更高（例如3000mg/L）或在蒸馏水中，120h 三种形式：总铂（total platinum）、超滤铂或称游离铂 (ultrafilter

6、able or “free” platinum)、红细胞铂（erythrocyte platinum) 超滤铂是唯一具有生物活性的铂化合物形式。,Levi F, et al. Oxaliplatin Pharmacokinetics and Chronopharmacological Aspects. Clin Pharmacokinet ,2000;38 (1):1-21.,18例 转移 结直 肠癌X 4days,采血时间：首次在高峰输注时，之后在第1、4天每6h采血1次。,总 铂,超 滤 铂,超 滤 铂,总 铂,L-OHP chrono + 5-FU civ药代动力学,意大利学者的研究 ：

7、13例mCRC 治疗方案： 5-FU 200mg/m2/day, d1-14，x 6 L-OHP 正弦10am-10pm，peak time:4pm，d1-4,q14days x 6 L-OHP剂量组: 25、30、35 mg/m2/d 每例收集血样15份(在第1、3、6周期 ) 采血时间：第1,2,3,4天10am, 5pm, 10pm；第5,10,15天10am,Cattel L, et al. Pharmacokinetic study of oxaliplatin iv chronomodulated infusion combined with 5-fluorouracil iv c

8、ontinuous infusion in the treatment of advanced colorectal cancer. Il Farmaco,2003,58:1333-1338,5-FU的血浆浓度 在不同患者、不同周期及不同L-OHP剂量间无显著统计学差异,伊立替康（irinotecan, CPT-11）,Granda TG, DAttino RM, Filipski E, et al. circadian optimization of irinotecan and oxaliplatin efficacy in mice with Glasgow osteosarcoma.

9、Br J Cancer. 2002;86:999-1005.,种植Glasgow骨肉瘤细胞小鼠，种植后第天研究,CPT-11和L-OHP联合给药时序： 均在15 HALO给药（间隔1分钟） CPT-11：7 HALO；L-OHP：15 HALO CPT-11：15 HALO；L-OHP：7HALO,对照组：接种后11-19天全部死亡,第1治疗组(CPT-11),第治疗组(L-OHP),单药CPT-11在6个时间点用药的肿瘤抑制情况,单药L-OHP在6个时间点用药的肿瘤抑制情况,CPT-11联合L-OHP最佳时序,相对人类， CPT-11高峰浓度：5am； L-OHP ：4pm,晚期大肠癌时间化

10、疗的临床研究,晚期大肠癌治疗的基础方案,Myao Clinic 方案5-FU 425mg/m2，CF 20mg/m2,IV d1-d5,q4w Rosewell Park 5-FU 500mg/m2，CF 500mg/m2,IV qw6w,休2周 De Gramont 5-FU 400mg/m2，IV d1.2 5-FU 1200mg/m2，CIV 46h,CF 200mg/m2,2h d1.2 q2w AIO5-FU 1500-2000mg/m2， CIV 24h,CF 500mg/m2,IV qw6w,休2周,Cure, H. et al. J Clin Oncol; 20:1175-11

11、81 2002,时间化疗对5-FU剂量与疗效的影响？,5-FU 第1周期：900mg/m2/d 第2周期：10 00mg/m2/d 第3周期：1100mg/m2/d，连续4天 如果出现3度的毒性，则每天剂量降低100mg/m2/d,Cure, H. et al. J Clin Oncol; 20:1175-1181 2002,Fig 2. Median dose-intensity of 5-FU over three, six, or nine courses,2000 mg/m2/wk,1846 mg/m2/wk,1711mg/m2/wk,Cure, H. et al. J Clin On

12、col; 20:1175-1181 2002,Progression-free survival (PFS) overall survival curves of the 100 eligible patients,mPFS ：7mon；MST：17mon (有效者22mon,无效者15mon p=0.015) 2,3年生存率分别为28和19,Terzoli E, et al.High-dose chronomodulated infusion of 5-fluorouracil (5-FU) and folinic acid (FA) (FF516) in advanced colorect

13、al cancer patients. J Cancer Res Clin Oncol,2004,130:445452.,5-FU剂量强度与疗效的关系,Garufi C,et al. Overcoming resistance to chronomodulated 5-fluorouracil and folinic acid by the addition of chronomodulated oxaliplatin in advanced colorectal cancer patients. Anticancer Drugs, 2000:11:495501 Cure H, et al.

14、Phase II trial of chronomodulated infusion of 5-fluorouracil and folinic acid in metastatic colorectal cancer. Anticancer Res, 2000: 20:46494654 Cure H, et al. Phase II trial of chronomodulated infusion of high dose 5-fluorouracil and lfolinic acid in previously untreated patients with metastatic co

15、lorectal cancer.J Clin Oncol, 2002,20:11751181 Terzoli E, et al.High-dose chronomodulated infusion of 5-fluorouracil (5-FU) and folinic acid (FA) (FF516) in advanced colorectal cancer patients. J Cancer Res Clin Oncol,2004,130:445452,卡培他滨联合奥沙利铂的时间调节方案,Santini D, Vincenzi B, Schiavon G, et al. Chrono

16、modulated administration of oxaliplatin plus capecitabine (XELOX) as frst line chemotherapy in advanced colorectal cancer patients: phase II study. Cancer Chemother Pharmacol, 2007; 59:613620.,L-OHP：70mg/m2,8am-8pm civ,d1,8 卡培他滨: 1750 mg/m2/d 8am,6pm,给 1/4 剂量；11pm给1/2 剂量，连续14天, q21days,Qvortrup(2008)：卡培他滨时间用药方案联合L-OHP作为二线化疗，对71例CPT-115-FU治疗失败者进行了II期临床研究。有效率为18，PFS 5.1个月，MST 10.2个月 不良反应: 23度外周神经毒性分别为25和2.3度腹泻12。,