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1、急诊科经验性抗感染治疗策略,抗生素滥用及原因,在美国买枪易而购抗生素难在中国买枪难而购抗生素易,抗生素滥用现状,饲料添加抗生素 各种药店随意购买抗生素 医疗处方常开抗生素 家庭药箱常备抗生素 感冒发烧先服抗生素,NIH研究人员报告，农业中抗生素的应用可能是导致超级耐药致病菌出现和传播更重要的原因。 PLoS Med，2005，2（8）：e232,急诊科病谱,发热(包括各种感染)； 创伤； 急性心脑血管疾病； 中毒、理化因素所致疾病； 胃肠道、内分泌等疾病，心脏呼吸骤停及脏器功能衰竭。,发热性疾病,感染 41% 肿瘤 18% 风湿免疫 11.9% 其它疾病 14.4% 病因未明 14.7%,感染
2、性疾病,根据资料统计在感染性疾病中, 细菌性疾病与病毒、寄生虫病大约各占50%左右。,依据急诊疾病谱可以看出应用抗生素仅占1/3左右，而事实上在三甲医院急诊科处方中60%为抗生素，在二级医院急诊科中大于80%。,抗生素应用现状,高使用率！ 高不合理率！ 高耐药发生率！ 高医药费开支！,抗生素滥用后果,抗菌素合理应用：药治病救命。 应用不当：毒可致药源性疾病， 如毒性反应、变态反应、二重感染 、细菌耐药等。,滥用抗生素方式,对病原体或感染无效或疗效不强的药物。 剂量不足或过大。 用于无细菌并发症的病毒感染。 给药时间或途径不当。 感染已控制仍用。 过分依赖抗菌素而忽视机体或其它措施, 如外科引流
3、、清创。 产生耐药或多重感染未改用他药。 无指征预防用药。,抗生素滥用原因,临床医生对抗生素知识了解不够！ 宣传教育不够！ 病人要求！ 医院不重视合理用药！ 生产厂家及广告的负面影响！ 经济利益驱动！,不合理应用抗生素危害细菌耐药 增加感染机会,抗感染治疗原则,经验性治疗：根据最可能感染病原菌指导下治疗 确定性治疗：在有明确的感染病原菌指导下治疗,抗菌药的PK/PD,药代动力学和药效动力学特点,药代动力学（PK）和药效动力学（PD）是临床药理学的重要组成部分，通常以体外药效学参数-最低抑菌浓度（MIC）、最低杀菌浓度为指导 在PK/PD研究中，依据抗菌药物的抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性
4、分为三类：浓度依赖、时间依赖和时间依赖且抗菌作用时间较长的抗菌药物,浓度依赖性抗菌药物,包括氨基糖甙类，氟喹诺酮类，两性霉素B等 杀菌作用取决于峰浓度，与作用时间关系不大 提高最大药物浓度（cMax）增强临床疗效，但不能超过最低毒性剂量，对治疗窗比较窄的氨基糖甙类药物尤应注意,时间依赖性抗菌药物,-内酰胺酶类，林可霉素类 抗菌作用与同细菌接触时间相关，与峰浓度关系小 主要评价参数：大于最低抑菌浓度时间(TMIC)和大于最低抑菌浓度药一时曲线下面积(AUCMIC),时间依赖性抗菌药物,提高抗菌效能：血浆半衰期短的抗菌药可小剂量多次给药 制成长效缓释剂型，使抗菌药物较长时间内不断的释放入血 药物联
5、合应用,时间依赖性且抗菌作用时间较长的抗菌药物,阿奇霉素等大环内酯类 时间依赖性，但PAE(抗菌药物后效应）较长，因此给药间隔适当延长，也可通过增加给药剂量来提高PK/PD 评价指标：Auco-24(药时曲线下面积)/MIC,时间依赖性且抗菌作用时间较长的抗菌药物,大环内酯类属于时间依赖性，但各药物在体内情况及药效学特征差异大，酮内酯类药物Felithromycin和ABT-773呈浓度依赖性，克拉霉素和阿齐霉素呈时间依赖性,时间依赖性且抗菌作用时间较长的抗菌药物,大环内酯类药物在组织和细胞内浓度常较同期血药浓度高，阿齐霉素可积蓄于巨噬细胞并从细胞缓慢外排，在白细胞浓度较高的感染部位可激发药物
6、释放系统，作用持久,药物的组织通透性,化脑：青霉素、罗氏芬、西力欣易穿透血脑屏障 肺、泌尿系感染：选用药物浓度高，膜通透性强，组织水平高的抗生素。如头孢类、喹诺酮类,膈上感染革兰阳性菌多见-青霉素类抗生素，膈下感染以革兰阴性菌多见-氧哌嗪青霉素或第二、三代头孢菌素 下消化道、妇科、口腔易有厌氧菌感染可加用甲硝唑 肝胆道感染用头孢三代,细菌、抗生素、有机体的关系,抗感染治疗遵循的思路：细菌感染抗生素细菌耐药开发新抗生素抗感染的治疗中只重视抗菌药物选择，而忽略机体因素。病原微生物、机体和抗菌药物三者之间构成一个复杂的系统，任何2者之间均存在双向作用，均为矛盾的统一体，所以抗感染治疗时，应把三者更好
7、的结合起来,细菌、抗生素、有机体的关系,从机体角度出发，调动机体的抗病能力甚为重要，包括治疗中给予支持治疗和免疫调节剂。在合并严重基础疾病的情况下，全身免疫功能和呼吸道局部防御和免疫功能均下降，重视机体方面的因素，也不应忽略继发性免疫缺陷，如皮质激素和细胞毒药物,细菌、抗生素、有机体的关系,机体,抗生素,病原微生物,吸收、分布、代谢、排泄,防御、免疫,几类常见抗生素的特点,头孢类抗生素的特点,第1代：抗G+强，对青霉素G的敏感菌和耐青霉素G产酶金葡菌的抗菌作用优于第2、3代，对G-差，铜绿假单孢和厌氧菌无效 代表：头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定,第2代： 对G+、产酶的金葡菌好，加强G-菌作用，
8、厌氧菌有作用、对绿脓无效 头孢孟多、头孢克洛、头孢丙烯、头孢呋辛等 第3代：对G+弱，对G-作用强，对铜绿假单孢、厌氧菌有作用，组织渗透好，分布广,三代的特性,头孢噻肟：对肠科杆菌强，对铜绿假单胞弱 头孢他啶：铜绿假单胞、沙霉菌属最强 头孢三嗪：介于上二者之间，但透过血脑屏障属头孢三代之首，适用于中枢神经系统，胆道系统感染，肾功能不全使用也安全 头孢哌酮：70%经胆道排泄，用于胆道感染、肾功能不全 头孢曲松：双通道肝肾排泄，肾功能不全适用,四代：在第3代母核C-3位引入C-3季胺取代基形成 特点：针对染色体介导的-内酰胺酶特别是AmpC基因介导的酶，提高药物耐药水平 头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑
9、兰 与3代比，对G+和G-作用平衡，对金葡、铜绿假单胞有好抗菌作用，特别是AmpC酶细菌,头霉素类和氧头孢烯类,具有与第2、3代头孢菌素类似的分子结构和抗菌谱，对大肠杆菌、流感嗜血、肺炎克雷伯、产气杆菌、葡萄球菌、链球菌均好。 最显著特点：对包括脆弱类杆菌在内厌氧菌有很强作用 代表：头孢西丁、头孢美唑 第三代头孢米诺 氧头孢烯类有拉氧头孢、氟氧头孢,喹诺酮类药物的新分类及作用,PK/PD： 口服吸收快，生物利用度高，抗菌谱广，组织穿透力强，半衰期长 耐药性： 2000年对环丙沙星 17.8%、左氧氟沙星13.3%、司帕沙星12.8%、加替沙星12.2%、莫西沙星8.9%,不良反应,胃肠道反应、
10、中枢神经系统毒性、光毒性、QT间期延长、室内传导阻滞、尖端扭转型室速、肝毒性、儿童关节软骨损害,碳青霉烯类,亚胺培南 美罗培南 厄他培南 共性： 广谱抗菌 G- G+ 厌氧菌 迅速杀菌 减少内毒素释放 对ESBL、AmpC的水解作用高度稳定,对碳青霉烯类耐药的肠杆菌极罕见 肠杆菌发生耐药性选择的危险性小 接种反应极小 临床疗效好 安全性和耐受性很好,药代动力学/药效动力学和用药剂量,泰能 0.5 Q6H 美平 1g Q8H 耐药和交叉耐药机制 膜孔蛋白的丧失：影响所有碳青霉烯类 外排泵：影响美罗培南和厄他培南 厄他培南：对铜绿假单孢菌无活性,批准适应症,亚胺培南： 腹腔感染、下呼吸道感染、泌尿
11、系感染、生殖系感染、脓毒症、骨关节感染、皮肤软组织感染心内膜炎 美罗培南：腹腔内感染、细菌性脑膜炎 厄他培南：腹腔内感染、社区获得性肺炎、泌尿道感染、皮肤软组织、生殖道感染,合理应用抗生素,合理用药四条标准 WHO 2001,用药方案能产生最佳临床疗效！ 尽可能减少或避免不良反应！ 费用合理！ 把耐药性形成的可能降到最低！,经验性抗感染治疗应遵循3R原则,Right patient Right time Right antibiotic,Right Patient,疾病严重程度和影响预后的宿主因素(基础疾病、依从性、年龄、影响药物选择的合并症、肝肾功能、免疫性疾病、孕妇),Right Time
12、,何时开始抗菌治疗（初始经验性治疗） 何时或何种情况下调整治疗用药或方案 何时结束抗菌治疗（疗程）,Right Antibiotic,参考依据： 可能的病原体（流行、临床、实验室） 本地区的耐药情况 药理（抗菌谱、MIC、PK/PD、穿透力、不良反应、耐药影响） 先前抗生素应用,常见的耐药菌,常见的耐药菌,耐药青霉素肺炎链球菌（PRSP） 耐甲氧西林的金葡菌（MRSA） 耐万古霉素肠球菌（VRE） 产超广谱-内酰胺酶（ESBL）G-菌 产-内酰胺酶（AMPC酶） G-菌 铜绿假单胞菌 不动杆菌属 嗜麦芽窄食单胞菌,耐青霉素肺炎链球菌,韩国79% 日本 65% 北京上海22.7% ATS建议：
13、对青霉素的MIC4mg/L：新喹诺酮类、万古霉素、克林霉素,MRSA,检出40年 美国97年 24.8% 我国90年代金葡菌感染MRSA占50% 对所有-内酰胺类抗生素（包括酶抑制剂）、喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类和克林霉素耐药 糖肽类抗生素（万古、去甲万古、替考拉宁）对MRSA敏感,VRSA,2002年美国发现VRSA，已报道2例，多例VISA 可选用糖肽类与其他抗生素联合治疗：利福平、阿米卡星/阿贝卡星 新型抗生素：喹奴普丁/达福普丁、利奈唑胺等,VRE,与万古不合理应用有关，美国1993年 7.9% 中国上海 3% 临床具有VanABCDE 5种表型 VanA可用氨苄西林+氨基糖苷类
14、或头孢曲松+氨基糖苷类或环丙沙星 VanB可用替考拉宁与氨基糖苷类、环丙沙星合用 新型抗生素：利奈唑胺、达托霉素、达福普丁/喹奴普丁,ESBL G-,ESBL为质粒介导的-内酰胺酶 大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌，阴沟杆菌均可产生水解青霉素类，1、2、3代头孢菌素及单环类-内酰胺抗生素 对碳青霉烯类、头霉素类无影响，酶抑制剂如棒酸、舒巴坦、他唑巴坦有抑制作用,对产ESBL G-菌治疗,首选碳青酶烯类（亚胺培南、美罗培南、厄他培南） 头霉素类（头孢美唑、头孢西丁等） -内酰胺抗生素/酶抑制剂：头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等 第4代头孢：头孢吡肟-马斯平,AmpC酶G-,阴沟杆菌、肺炎克雷伯、
15、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌 欧洲 1997-2000年：产AmpC酶细菌占12% 国内1999-2001年 阴沟杆菌产AmpC占16% 对青霉素类、1、2、3代头孢菌素、头霉素及酶抑制剂均耐药 对碳青霉烯类及4代头孢菌素敏感 喹诺酮类、氨基糖苷类部分有效,铜绿假单孢菌,居HAP、ICU肺感染首位 通过产生ESBL、AmpC主动泵出形成生物被膜对多种抗生素耐药 美国感染疾病学会建议：首选抗铜绿假单孢菌+氨基糖苷类+喹诺酮/大环内酯类,不动杆菌类,鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、洛菲不动杆菌 主要条件致病菌： 对青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、喹诺酮类的耐药率达89.8% 选用碳青霉烯类和
16、头孢哌酮/舒巴坦,嗜麦芽窄食单胞菌,广泛存在于水、土壤和动物体内是HAP重要致病菌 耐药： 泰能、头孢曲松100% 阿米卡星 87.5% 头孢他定、舒普深 50% 环丙沙星、复方新诺明 37.5% 替卡西林/棒酸 25% 首选 替卡西林/棒酸+复方新诺明 有效率 80%,临床上几种常见的抗生 素选择策略,CAP抗生素治疗指南,欧美CAP治疗指南差异,美国感染病协会（IDSA）指南强调针对病原体治疗，ATS和加拿大胸科和感染协会CDS/CIDS强调不同危险因素的CAP与不同致病菌之间的差异 在应用抗生素主要差异：北美喜欢广覆盖，即肺炎链球菌和非典型病原体。因此用大环内酯类药物,欧洲只关注肺炎链球菌而不注意非典型病原体，因此抗生素首选-内酰胺类 对有基础病CAP北美用-内酰胺类+大环内酯类，或单用喹诺酮类，而欧洲仅在上述药物加量。,HAP,分早发和晚发2类 早发 入院4天发生肺炎：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和金葡、大肠杆菌、变形杆菌、克雷伯、军团菌 晚发 入院5天发生肺炎：除上述菌外，尚有耐药菌：如铜绿假单胞菌、不动杆菌、MRSA等，初始治疗药物选择时考虑HAP的时间至关重要,
