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1、冠心病室颤的研究进展,淮南东方总医院 李 枫,全球最大的挑战？,SCD,冠状动脉疾病的演进 与心室颤动,缺血性心脏病向发展中国家流行，可能导致世界范围内发展中国家心脏性猝死(SCD)发生率的增加。 中国目前心脏性猝死发生率为41.84/10万。以13亿人口推算，我国猝死的总人数约为54.4万/年。,冠心病的心脏性猝死原因,1.心肌急性缺血区或陈旧梗死区产生的心律失常, 2.心脏破裂所致的心包填塞, 3.大面积梗死所致的急性心力衰竭。流行病学研究已经证实室性心动过速/心室颤动是导致冠心病SCD的心电事件的典型表现。,冠状动脉疾病导致SCD的演进过程和临床表现,分四阶段： 动脉粥样化形成 斑块状态
2、发生改变 急性冠状动脉综合征 心律失常的发生,第一阶段的发生要经历很长子段时间，即便是在较高危的亚组中事件的发生率也很低，因此，从人群危险性的角度，而不是从临床危险性的角度来看待这一阶段。 第二阶段，发现斑块状态发生转变的危险标志，即导致动脉粥样硬化斑块的解剖和病理生理演进性变化的因素，即使临床上尚无表现也能够确定冠心病高危亚组。,第三阶段表现为急性冠状动脉综合征，它既是SCD的直接触发因子，也是疾病的表现形式，反映了发生急性冠状动脉综合征时血栓形成的瀑布式反应的变异性。 第四阶段是发生心律失常这一最后阶段，较早阶段的缺血后果与心律失常的产生之间相互作用。这可能与单细胞水平离子通道的状态、离子
3、通道之间的相互作用、或者缺血与非缺血区域之间的相互作用有关。,室颤的临床概念,心室颤动 (室颤)是心室肌快速、紊乱及不同步收缩。 1850年Hoffa和Ludwig提到“这些不规律的运动是因为心脏失去了相互关联，收缩不再统一”。 1887年MacWilliam将室颤描述为“一种快速连续的不规则的蠕动收缩的状态”，并在1914年用 心室颤动这个词来描述这种心律失常，并认为其是猝死的原因。,室颤的临床概念,临床上： 室颤时心室收缩失去了规则性而使患者产生意识丧失。室颤发作常无预兆，发作时出现脑血流减低、 曲搐、呼吸停止，如果不用电除颤终止其发作,则患者很快死亡。在心脏停搏期间，患者无脉搏、无血压，
4、心音消失，全身皮肤苍白。 室颤的心电图特点是无法识别的QRS 波，呈不规则的波浪线。 最终心脏缺氧，心脏所有电及机械功能停止。,室颤的心电图特征,室颤发生的电学机制,1. 室性心律失常电生理分类2. 冠心病缺血时间窗与室颤机制3. 室颤的形成及维持的非线性动力学机制,室性心律失常的电生理分类,1.单向阻滞伴折返 微折返 缺血心肌电生理特性不一致 大折返 缺血区有存活心肌心肌纤维的定向及异向性传导心肌梗塞后纤维化所形成的胶原基质 2.异常自动节律性 3.触发活动早期后除极（EADs）延迟后除极（DADs）,折返激动示意图,兴奋波沿着一个闭合路径反复传播称为“折返”。 折返的形成需要两个基本条件：
5、传导的单向阻滞引起反复的折返运动，折返环周长长于折返环路径心肌组织的最长不应期，从而使激动反复发生。 折返的最简单形式是折返波沿着稳定周长的固定环路进行反复运动时，产生单形性室性心动过速。,室颤发生的电学机制,1. 室性心律失常电生理分类2. 冠心病缺血时间窗与室颤机制3. 室颤的形成及维持的非线性动力学机制,心室肌细胞分类,心室肌细胞可分为两类： 一类是普通心肌，即构成心室壁的心肌细胞，故又称为工作细胞。 另一类是特化心肌，组成心内特殊传导系统，故又称为自律细胞。,心肌光镜结构模式图,心室肌细胞的跨膜电位及形成机制,冠心病缺血时间窗 与室颤基质改变,冠心病致室性心律失常的三期基质机理 I期又
6、分两个时段Ia期即冠状动脉阻塞后210分钟，Ib期即冠状动脉阻塞后1030分钟； II期发生在672小时的心律失常； III期心肌梗死后慢性期的心律失常。,冠心病缺血时间窗 与室性心律失常机制,Ia期的折返基质： 210分钟 主要是兴奋性与传导速度的降低，以及不应期的显著不均一性。导致这些变化的部分原因是细胞外K的堆积，它降低静息膜电位。在整个缺血区内，细胞外K浓度是不均一的，这可以解释不应期的不均一性。启动折返的期前收缩最可能是由靠近缺血边缘的正常细胞经损伤电流再兴奋所致。,Ib期心室颤动的基质： 1030分钟 1.自律性机制： 急性心肌缺血时K-ATP通道开放，并引起酸中毒和低氧/缺氧。外
7、向K+电流能增加缺血区的细胞外K+浓度，增加跨缺血区周围心肌的复极离散度。 缺血周期心肌的动作电位离散度能产生缺血细胞和正常细胞间的损伤电流，能引起周围心肌附近的正常组织的兴奋性增加，从而导致浦肯野纤维的自发性除极并触发室性心动过速。,2.大折返机制：存活的心外膜层，在冠状动脉闭塞后10 30分钟的时间窗内，它受到来自较深部、去极化的、不能兴奋的心肌层电紧张性电流的抑制。在这个时间窗内，深层和表层细胞的耦联轻度减弱，而来自中层的电紧张性电流使心外膜下心肌部分去极化。在受抑的心外膜下心肌内，大折返主要由传导速度的减慢所引起，负责Ib期心律失常的产生。,一般情况下， Ia期和Ib期心脏不发生器质性
8、的变化；再灌注后，缺血的细胞能存活并恢复功能。 但在Ib期末期心脏组织内部轴向电阻发生改变，提示细胞以及细胞之间的缝隙连接可能发生不可逆的损伤。,冠心病缺血时间窗 与室颤基质改变,冠心病致室性心律失常的三期基质机理 I期又分两个时段Ia期即冠状动脉阻塞后210分钟，Ib期即冠状动脉阻塞后1030分钟； II期发生在672小时的心律失常； III期心肌梗死后慢性期的心律失常。,II期为亚急性期： 672小时 此期开始发生心肌细胞坏死；再灌注并不减少心肌细胞损伤程度。此期心内膜下浦肯野纤维未坏死，但电生理特性发生了改变，使此期易发生心律失常。 心肌细胞静息电位降低及其自动除极导致自律性异常。 延迟
9、后除极导致的触发活动也是此期心律失常的机制。 在梗死和存活心肌的交界区，局部心肌传导和不应期的不一致性导致折返性心律失常。,心肌细胞电重构可能是心梗急性期室性心律失常发生的主要机制。 1.心梗发生后，由于心肌能量代谢障碍，Na-K泵活动降低，使膜内外的K+浓度差减小，膜电位减小，快钠通道失活，而钙通道仍可激活，心肌的快反应电位转变为慢反应电位，并有自律活动，从而引发心律失常。 2.同时，由于Na-K泵功能障碍，心肌细胞内Na+聚集，NaCa交换增强，细胞内Ca2+浓度增高，容易引起触发性心律失常。,冠心病缺血时间窗 与室颤基质改变,冠心病致室性心律失常的三期基质机理 I期又分两个时段Ia期即冠
10、状动脉阻塞后210分钟，Ib期即冠状动脉阻塞后1030分钟； II期发生在672小时的心律失常； III期心肌梗死后慢性期的心律失常。,III期心肌梗死后慢性期的 心律失常,1.心脏解剖组织重构 2.心肌细胞电重构 3.心脏交感神经重构,心梗后梗死区心肌细胞纤维化、胶原沉积，心肌细胞肥大，瘢痕组织形成，以及缝隙连接的重构（表现为缝隙连接蛋白（Cx）特别是Cx43空间分布的改变和数量的异常）都会对心脏电活动的形成和传导产生影响，进而促进心律失常的发生。 各向异性的兴奋折返是室颤的发生机制之一 。,1.心脏解剖组织重构,各向异性的兴奋折返 梗死周边区心肌细胞电生理状态和性质明显不同, 使不同区域心
11、肌组织间电传导存在着各向异性, 容易发生折返 。 在坏死心肌与存活心肌之间可形成多个瘢痕岛, 构成复杂的电传导径路或环路, 因而多形成多途径、复杂的折返。 心梗后Ca2+依赖的缓慢内向电流的增加，外向K+电流的改变以及肥厚心肌复极时间的异常，都可以影响细胞间电偶联，从而改变各向异性传导，引起空间电负荷的不均一，促进折返的形成。,III期心肌梗死后慢性期的 心律失常,1.心脏解剖组织重构 2.心肌细胞电重构 3.心脏交感神经重构,2.心肌细胞电重构,心肌细胞电重构直接参与了心梗慢性期折返性室性心律失常的发生。 梗死慢性期心外膜边缘带或称梗死周边区（EBZ）心肌细胞（IZs）与正常心外膜心肌细胞（
12、NZs）相比，IZs的动作电位时程和有效不应期长于NZs，而0期去极化的最大速率和传导速度则小于NZs。,在复极化过程中，由于复极电流的不同（NZs早期复极电流以Ito为主，IKr，IKs及IK1主要参与2期和3期复极过程；而IZs早期复极电流以IKp和INaCa为主，晚期则以IK1为主），IZs复极化时程要长于NZs。 在IZs，Na通道功能的缓慢恢复引起复极化后不应状态导致IZs和NZs的有效不应期和复极离散度进一步扩大，加上心肌细胞间缝隙连接重构，为诱发折返性室性心动过速提供基质。 心梗后心肌各种离子通道的重构是心梗慢性期心肌细胞电重构的基础。,III期心肌梗死后慢性期的 心律失常,1.
13、心脏解剖组织重构 2.心肌细胞电重构 3.心脏交感神经重构,心梗后心脏交感神经发生损伤，周围神经纤维经过Wallerian变性，梗死区域去神经支配，继而梗死周边区发生神经鞘细胞增殖和轴突再生（神经芽殖），导致梗死周边区交感神经高分布，交感神经密度增加。 在发生心梗和缺血的心脏中，去神经支配区域（梗死区）和高神经支配区域（梗死周边区）以及正常神经支配区域的共存可能在交感神经活动中增加心脏的电生理异质性，促进自律性异常和触发活动的发生以及折返的形成，从而导致室性心律失常的发生。,3.心脏交感神经重构,1.心脏交感神经激活时，末梢释放去甲肾上腺素（NE）可与心肌细胞膜上1受体结合激活钙通道，促进Ca
14、2+内流，导致4期除极加速，心肌细胞自律性增高。心梗后，梗死周边区交感神经密度增高，交感神经激活时梗死周边区心肌细胞的自律性将明显高于梗死区和正常区域心肌细胞，因而梗死周边区很可能成为一个异位兴奋灶发放冲动，引起心律失常。,2.交感神经刺激时使心肌细胞内Ca2+负荷增加，促进早期后除极（EAD）或延迟后除极（DAD）的发生，引起触发性心律失常。此外，心梗后神经内分泌系统的激活也为触发室性心律失常提供潜在的电生理基质。,3.心梗造成结构性 (纤维瘢痕的形成) 或功能性(有效不应期的不一致)的 “传导阻滞”， 加上交感神经过度再生引起的交感神经活性增加对梗死区及梗死周边区存活心肌细胞的不应期和传导
15、速度产生影响, 而且交感神经过度再生释放过多的去甲肾上腺素使复极离散度更加异常，去甲肾上腺素等神经递质造成局部血管收缩、心肌缺血导致心肌室性心律失常易感性增加。 这些因素可在一定条件下共同促进折返性室性心律失常的发生。,再灌注心律失常,再灌注心律失常好发于短期发作性的心肌而非长期缺血。AMI再灌注心律失常相对少见，但却是急性心肌梗死猝死的重要原因。 分两期： 冠脉闭塞后立即恢复血流灌注，因缺血而失去兴奋性的细胞在再灌注后迅速恢复动作电位的过程是不同步的，而且缺血边缘区因再灌注时随血流带走细胞外间隙内的钾离子和代谢产物导致局部心肌细胞不应期缩短，导致局部心肌组织形成多个微折返，而致室颤。触发活动
16、可导致早除极。,再灌注心律失常,再灌注后期多见加速性室性自主心律，可能是由肾上腺素能神经活性增强导致缺血边缘区浦肯野纤维自律性增高或触发活动所致。 此期心律失常的基础为儿茶酚胺的蓄积，所以典型的心律失常多发生于冠脉闭塞后的2030min。,电风暴,频发VT/VF，24 h内发作3次以上就界定为电风暴。 它可发生于ICD置入者，也可发生于未置入者需体外电击中止。 电风暴成因有二个基本条件， 一为发生心律失常基质，如心梗、通道疾病； 二为交感活性升高。,（Heart Rhythm，2007，4：1 395），,电风暴,心梗无论是急性或陈旧性，都有发生折返激动基质，但不一定发生风暴，但在心梗基础上EF值降低(0.35)，则交感神经被激活，高交感活性促使心肌的除极电流、复极电流产生非均质性改变，由此VT/VF频发，构成风暴。 另外低血钾也是风暴成因的附加因素，电风暴中一定要检查电解质，并加以纠正。,室颤发生的电学机制,1. 室性心律失常电生理分类2. 冠心病缺血时间窗与室颤机制3. 室颤的形成及维持的非线性动力学机制,
