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1、第3章,解热镇痛药和非甾体抗炎药,解热镇痛药,Antipyretic Analgesics,解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢,脑垂体后叶,脑垂体前叶,脑弓,前下丘脑,后下丘脑,药物，降低发热体温至正常，对正常体温无影响,炎症发烧体温升高,体温调节中枢，起维持体温平衡作用,解热镇痛药作用机制,解热镇痛药可抑制前列腺素在下丘脑的生物合成-这类药物多数在体外均有抑制前列腺素还氧酶作用-解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行,近年来研究表明前列腺素（PG）为一种导致发热物质,虽然解热镇痛的机制可能是通过抑制环氧酶起作用，但中枢前列腺素的合成与释放不是引起机体发热的唯一原因。近年来研究表明，发热作用可
2、能有外周作用的参与，即细胞内的内源性白细胞致热原被各种刺激因子刺激后释放出来。解热镇痛药可阻止细胞受外源性致热原刺激的激活，或抑制其在外源性致热原刺激下释放内源性白细胞致热原。,解热镇痛药的作用部位,解热镇痛药的镇痛作用与吗啡类镇痛药不同 -作用部位主要在外周抑制环氧酶，不能代替吗啡类镇痛药使用 -对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等慢性钝痛作用良好 -对创伤性剧痛和内脏痛无效 -不易产生耐受性及成瘾性,解热镇痛药与镇痛药比较,作用部位 外周 中枢 作用靶点 环氧酶 阿片受体 止痛效果 慢性钝痛 任何剧痛 成瘾性 无成瘾性 有成瘾性,解热镇痛药,镇痛药,解热镇痛药分类,水杨酸类 （阿司匹林）
3、苯胺类 （对乙酰氨基酚）吡唑酮类 （安乃近）,这三类化合物解热镇痛作用均发现比较早，临床应用较悠久,阿司匹林,对乙酰氨基酚,副作用低 应用较广,按化学结构分类,毒副作用大应用不如水杨酸广泛,阿司匹林,化学命名,2-乙酰氧基苯甲酸,2-Acetoxy benzoic acid,乙酰水杨酸,Aspirin,典型药,1,2,化学合成,水杨酸,醋酐,乙酰化,阿司匹林,催化,过敏性杂质,合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成 -可引起过敏反应 -含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响,醋酐,阿司匹林,乙酰水杨酸酐,脱水缩合,水杨酸的氧化,水杨酸,水杨酸,醌型有色物质,继续氧化,碱、光线、升温及微量铜、
4、铁等离子均可促进氧化反应进行。,醌氢醌结构,脱水,空气,空气,醌型有色物质,缩合,代谢途径,代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸结合物，从肾脏排出体外。,水杨酸羟化物,体内代谢,去酰化,甘氨酸,氧化,葡萄糖醛酸,临床作用,百年来临床应用证明为有效解热镇痛药，现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等。,老药新用途，现用于心血管系统疾病的预防和治疗。 最近研究表明对结肠癌有预防作用。其应用范围不断被拓展。,为不可逆花生四烯酸环氧酶抑制剂 抑制血小板中血栓素A2的合成-具有强效的抗血小板凝聚作用,花生四烯酸,阿司匹林,环氧酶,过氧化物酶,PGI2合成酶,血栓素A2合酶
5、,血栓素A2,其它的前列腺素,环内过氧化物,PGI2,环内过氧化物,抑制,构效关系,Salicylic Acid阴离子是活性的必要结构,如果酸性降低，虽保持其镇痛作用，但抗炎活性减少。置换羧基成酚羟基可以影响疗效和毒性。,羧基与羟基的位置必须是邻位否则活性消失,典型药,对乙酰氨基酚,Paracetamol,扑热息痛,化学命名,N-（4-羟基苯基）乙酰胺,N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide,4,3.2酰化苯胺类,化学合成,对硝基苯酚,对氨基酚,还原,醋酸酰化,对乙酰氨基酚,路线,路线,在90%以上的乙酸中，用5%钯-炭催化氢化对硝基酚，可由对硝基酚一步反应制得成品。,90%
6、乙酸,5%钯-炭,对硝基酚,对乙酰氨基酚,催化氢化,酰化,代谢途径,羟化,氧化,水解脱羧,氧化,磺化,络合,氧化,代谢,代谢,儿童,成人,N羟基衍生物,小部分由P450氧化酶,代谢与不良反应,转化成,结合,产生肝肾毒性主要原因,谷胱甘肽,（活性）,结合,结合,（无活性）,共价加成物,含巯基化合物对对乙酰氨基酚产生毒性有解救作用,N羟基衍生物,与阿司匹林比较,解热镇痛作用与阿司匹林相当。 无抗炎作用（除苯胺类药外其它药均具有抗炎作用） 对阿司匹林有过敏患者对对乙酰氨基酚有很好耐受性。,阿司匹林,对乙酰氨基酚,3.3吡唑酮类,安替比林 氨替比林 安乃近 异丙安替比林,在早年试图合成抗疟药奎宁的研究
7、中，意外获得了有效的解热镇痛药安替比林（Antipyrine）。Antipyrine在1884年应用于临床。以3-吡唑酮的结构出发进行结构改造，主要是环4位上取代基的改变，找到了一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在Antipyrine分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（Aminopyrine）。,3.3吡唑酮类,Aminopyrine的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，后退出了临床，我国已于1982年予以淘汰。为了增加Aminopyrine的水溶性，在其结构中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（Metamizole
8、Sodium，Analgin），又名罗瓦尔精（Novalgin）。该品的解热、镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细胞缺乏症。故Metamizole Sodium不作首选药，仅在病情危重，其他药物无效时，用于紧急退热。为了增强这类药物的解热镇痛作用，降低毒性，合成了许多3-吡唑酮类化合物，其中异丙安替比林（Isopropylantipyrine）的镇痛效果好，毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。,非甾体抗炎药,炎症：是机体对感染的一种防御机制，主要表现为：红肿、疼痛等。,抗炎药物的临床作用,治疗胶原组织疾病如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等。仅能
9、缓解症状，对病原菌所致的炎症无效。,除苯胺类外，解热镇痛药多具有抗炎作用-长期和大量使用有胃肠道反应，对凝血造血系统有不良反应,抗炎药物的分类,吡唑酮类,邻氨基苯甲酸类,吲哚乙酸类,芳基烷酸类,其它类,羟布宗,吲哚美辛,甲芬那酸,布洛芬,（苯乙酸类、1，2苯并噻嗪类等）,3.4.2芳基丙酸类,3.4.1芳基乙酸类,1. 吲哚乙酸衍生物,5-羟色胺,色氨酸,吲哚美辛是5-羟色胺的衍生物。在20世纪50年代，研究者考虑到5-羟色胺是炎症介质之一和风湿痛患者的色氨酸代谢水平较高，希望能在吲哚衍生物中发现抗炎药物。在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源
10、与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛， 吲哚美辛的抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强2.5倍，这引起了人们极大的兴趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其他大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的合成。,吲哚美辛,典型药,Indomethacin,化学命名,1-(4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸,消炎痛,吲哚美辛的合成,吲哚美辛,对甲
11、氧基苯胺,重氮化还原,对甲氧基苯肼,乙醛缩合,对氯苯甲酰氯,酰化,乙酰丙酸,环合,水解,对氯苯甲酰对甲氧基苯肼,缩对甲氧基苯肼,吲哚美辛吸收与代谢,口服吸收迅速 - 23小时血药浓度达峰值 与血浆蛋白高度结合（97%）-吲哚美辛为酸性物质 代谢失活-大约50%为去甲基衍生物-10%与葡萄糖醛酸结合,吲哚美辛,吲哚美辛的结构与活性关系,3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团，其酸性强度与抗炎活性成正比，若将羧基改为其他基团，则抗炎活性消失。2-位甲基取代比芳基取代的活性强。因为甲基的立体作用使N-芳烷基处于与具有甲氧基的苯环同侧的优势构象，加强了和受体的结合。5-位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙
12、酰基、氟等基团取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及5-氯取代的化合物活性强。1-位N-酰基化比N-烷基化的抗炎活性强，N-芳酰化的活性较好。N-芳酰基对位取代基对活性的影响顺序为：Cl, F, CH3S CH3SO, SH CF3 。利用插烯原理在羰基和苯核之间引入乙烯链，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。,吲哚美辛临床作用,强力镇痛消炎药-约为保泰松的25倍-解热作用强于阿司匹林和对乙酰氨基酚-镇痛作用为阿司匹林的10倍 治疗风湿性和类风湿性关节炎 毒副作用较严重,不是对抗羟色胺 而是抑制前列腺素的生物合成,作用机理,布洛芬,Ibuprofen,异丁苯丙酸,典型药,化学命名,-甲基-4-(2
13、-甲基丙基）苯乙酸,-Methyl-4-(2-methylpropyl)benzeneacetic acid,芳基丙酸类镇痛抗炎药构效关系,对位也可以取代芳基、杂环、脂环等,非共平面，间位F或Cl等疏水性基团，活性增强，抗炎作用增加。,S构型,引入甲基消炎作用增强，毒性降低，具光学活性，临床用消旋体,引入乙基得布替布芬抗炎作用与布洛芬相似，致溃疡作用较轻。,布洛芬的化学合成,2-(4-异丁苯基)丙醛,3-(4-异丁基苯)-2,3-环氧丁酸乙酯,布洛芬,甲苯,丙烯,异丁基苯,乙酰氯,4-异丁基苯乙酮,Darzens反应,氯乙酸乙酯,3,2,4,1,4,氧化,催化,催化,失去一个H+,水解、脱羧、
14、重排,布洛芬的临床应用,临床常用镇痛消炎药。 适用于治疗风湿性及类风湿关节炎、骨关节炎、咽喉炎及支气管炎等。,3.5 1,2-苯并噻嗪类,1,2-苯并噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类（Oxicams），是一类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物。该类药物是20世纪70年代，Pfizer公司为了得到不含羧酸的抗炎药，筛选了不同结构的苯并杂环化合物后而得到的一类抗炎药。本类药物虽无羧基，但亦有酸性，pKa在46之间。该类药物的副反应的发生率较高，但意外的是，一般非甾抗炎药的胃肠道刺激的反应较小。后来发现，该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1的作用强，有一定的选择性。,吡罗昔康,舒多昔康,美洛昔康,1,
15、2-苯并噻嗪类,代表药物有吡罗昔康(Piroxicam )、舒多昔康(Sudoxicam )、美洛昔康（Meloxicam）、噻吩昔康（Tenoxicam）和伊索昔康（Isoxicam），均为抗炎镇痛效果强、毒性小的长效药物。美洛昔康对环氧合酶-2（COX-2）的选择性较高，因而致溃疡的副作用小。安吡昔康（Ampiroxicam）是吡罗昔康的前体药物，口服后在胃肠道中转化为吡罗昔康产生作用，其副作用比原药低。这类药物的半衰期都比较长，吡罗昔康可达3645h。,噻吩昔康 伊索昔康 安吡昔康,吡罗昔康(piroxicam),结构与命名,又名炎痛喜康，是长效抗风湿药。,2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪 -3-甲酰胺-1,1-二氧化物,4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2- benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide,3.5 1,2-苯并噻嗪类,
