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1、Human Genome Project (人类基因组计划 ),人类基因组计划就是确定人类的全部基因,使我们能够解读人类基因组。然而,我们对于基因在疾病的发生、发展中的作用及其与环境因素的关系等问题知之甚少。解读人类基因组可以在基因水平上对疾病的诊断、治疗和预防采取措施，是一种对人类生命内在因素的干预，因此，这将是医学史上的又一次革命。,一、 What is HGP?,人类基因组计划(Human Genome Project, HGP)是美国科学家于1985年率先提出，由六个国家（英、德、日、法、中）的科学家共同参加的，旨在阐明人类基因组30亿个碱基对(大约)的序列，发现所有人类基因，破译人类
2、全部遗传信息，使人类在分子水平上真正全面认识自我的科学计划。,该计划首先由国际人类基因组测序协作组(IHGSC)组织实施。随后Celera(塞莱拉)公司也要独立完成该计划。IHGSC是由美国(54%)、英国(33%)、日本(7%)、法国(2.8%)、德国(2.2%)、中国(1%)6个国家20个研究所的科学家组成的开放性国际协作组织，全球2800余名科学家参加了IHGSC的工作。 我国科学家参加了这计划，完成了3p末端的测序工作，31.4cM，30万bp，占人类基因组的1%。,基因组（genome）是生物体内遗传信息的集合，是某个特定物种细胞内全部DNA分子的总和, 它是基因和非基因的DNA序列
3、的总和。 基因组学（genomics）是指研究并解析生物体整个基因组的所有遗传信息的学科。是20世纪90年代逐渐形成的以基因组为研究对象，在基因组水平研究基因和基因组的结构与功能，包括大量非基因DNA序列的结构与功能的学科。 基因组计划（Genome Project）是指对人类以及其它生物体全基因组的测序工作(sequencing)。 人类基因组计划（Human Genome Project，HGP）： 90年代提出并已基本完成，同40年代原子弹爆炸，60年代人类登月一起被认为是二十世纪科技发展史上的三大创举。,基因组计划,20世纪人类科技发展史上的三大创举,90年代人类基因组计划,40年代第
4、一颗原子弹爆炸,60年代人类首次登上月球,历史回顾,几乎每过50年，人类就前进一大步，150年来走了三大步。 最早，1865年孟德尔提出遗传因子也就是“基因”的概念。 大约50年后的1913年，定位第一个人类基因。 1953年发现了DNA的双螺旋结构;1956年，第一次数清人类46条染色体，建立了人类染色体组。,又过了50年，2003年，完成了人类基因组计划。 向前看，到2050年，基因组医学将呈现出什么样的新面貌，相信一定又有一个飞跃。,二、HGP提出的背景,生命科学发展的必然要求 是偏重单个基因的研究，还是转到从整体水平上研究基因组？ 人类认识自身的必然要求 例如：人类的进化？疾病产生的机
5、制？人的生老病死？,人类基因组草图基本信息,由31.65亿bP组成 含2-2.5万基因 与蛋白质合成有关 的基因占2%,人类基因组,HGP对人类基因面貌的新发现,(1)基因数量少得惊人2-2.5万; (2)人类基因组中存在“热点”和大片“荒漠”; “荒漠”就是包含极少或根本不包含基因的部分，基因组上大约1/的区域是长长的、没有基因的片段。 (3)三分之一为“垃圾”DNA; 35.3的基因组包含重复的序列。这意味着所有这些重复序列，即原来被认为的“垃圾”应该被进一步研究。 (4)种族歧视毫无根据; (5)男性基因突变比例更高。,三、 Four goals of HGP,1、遗传图(Genetic
6、 map) 2、物理图(Physical map) 3、序列图(Sequence map) 4、基因图(Gene map),制图(mapping) 遗传图(genetics map)：又称连锁图,以遗传多态性的遗传标记为位标,以遗传学距离为图距制作的基因图.遗传标记(RFLP,STR,SNP) 物理图(physical map)：以已知核苷酸的一个DNA片段为标记,以序列长度kb/Mb为距离的基因组图 . 测序图（sequencing map）:自动测序仪,最后完成全部碱基连接的测序图. 基因图(gene map):通过提取特定生长发育时期或特定组织器官中表达的mRNA逆转录即可以得到cDNA
7、或称为序列表达标签的cDNA片段图，然后进行分子杂交鉴定出与转录相关的基因，就可以绘制一张表达基因图-转录图(transcription map),Increasing Resolution of Maps,(一) Genetic Maps (Linkage Maps) Gene locations relative to other known genes based on recombination, measured in centimorgans 指基因或DNA标记在染色体上的相对位置与遗传距离。 （cM: 基因或DAN片段在染色体交换过程中分离的频率）,遗传标记（Genetic ma
8、rker）指可识别的等位基因。它具有两个基本特征，即可遗传性和可识别性，因此生物的任何有差异表型的基因突变型均可作为遗传标记。 类型： （一）形态标记 （morphological marker） （二）细胞学标记 (cytological marker) （三）生化标记 (biochemical marker) （四）分子标记 (molecular marker),人的DNA序列上平均每几百个碱基会出现一些变异（variation），并按照孟德尔遗传规律由亲代传给子代，从而在不同个体间表现出不同，它直接反映基因组DNA间的差异。,分子标记(molecular marker),（1）以Sout
9、hern杂交技术为核心的分子标记 (如RFLP)，称为第一代分子标记。 （2）以PCR技术为核心的分子标记（如STR、RAPD、AFLP）等，称为第二代分子标记。 （3）单核苷酸多态性（SNP）标记被称为第三代分子标记 。也是以PCR技术为基础的分子标记。,分子标记(molecular marker),第一代分子标记: RFLP（restriction fragment length polymorphism，限制性片段长度多态性）,小卫星DNA (minisatellite DNA): 由15-65bp的基本单位串联重复而成，长度一般不超过20kb。重复次数在人群中是高度变异的；按照孟德尔的
10、规律遗传 微卫星DNA (microsatellite DNA): 又称短串联重复(STR，short tandem repeats)，重复单元2-8bp，通常重复10-60次.重复次数在人群中是高度变异的；按照孟德尔的规律遗传,CTAGCTTATATATATATATATATATATATAAGCTTGC,第二代分子标记:短的串联重复序列(short tandem repeat),人类99.9的基因密码是相同的，而差异不到0.1，不同人群仅有140万个核苷酸差异。这些差异是由“单一核苷酸多样性”(SNP)产生的，它构成了不同个体的遗传基础。在整个基因组序列中，人与人之间的变异仅为万分之一，从而说
11、明人类不同“种属”之间并没有本质上的区别。,第三代分子标记: 单核苷酸多态性 （single nucleotide polymorphism，SNP）,种族歧视毫无根据,第三代分子标记: 单核苷酸多态性 （single nucleotide polymorphism，SNP）,(二) Physical Maps Gene distances measured in numbers of base pairs Based on direct analysis of DNA 物理图：以已知核苷酸序列的DNA片段（序列标签位点，sequence-tagged site, STS）为“路标”，以碱基对
12、作为基本测量单位（图距）的基因组图。 物理图构建的成功将为大规模测序奠定扎实的基础,(三)转录图(基因图) 以EST（expressed sequence tag, 表达序列标签）为标记，根据转录顺序的位置和距离绘制的图谱。 EST：通过从cDNA文库中随机挑选的克隆进行测序所获得的部分cDNA的5或3端序列称为表达序列标签，一般长300-500bp左右。,(四)序列图 序列图是指整个人类基因组的核苷酸序列图，也是最详尽的物理图。 既包括可转录序列，也包括非转录序列，是转录序列、调节序列和功能未知序列的总和。 2004.10 nature 28.5亿碱基、覆盖率大于99%、误差小于十万分之一的
13、人类基因组高精度序列图，标志着人类基因组计划的最终完成。,Collins说：“仅仅在10年以前，大多数科学家还认为，人类基因组大约含有10万个蛋白编码基因。3年前，当我们对人类基因组序列草图进行分析时，我们估计人类约有3万3.5万个蛋白编码基因，这在当时已经使很多人感到震惊。而刚刚结束的分析结果发现人类基因组只含有2万2.5万个蛋白编码基因。这使我们对人类基因组的真实情况有了更准确的了解。,目前的研究结果显示，人类基因组有19599个已经获得确定的蛋白编码基因，另外还有2188段可能为蛋白编码基因的DNA序列。人类基因重复片段高达5.3，覆盖了5.3的人类基因组。 IHGSC所完成的测序工作不
14、仅完整而且精确。该基因组序列的资料已于2003年4月被载入免费公用数据库。,四、HGP的意义,推动基础生物学理论的深入发展 促进生命科学新技术的广泛开发 带动一场新的医学革命 1、对疾病机理的认识深入到分子水平 2、改变现有的医生看病模式 3、诊断技术的更新 (Gene Testing) 4、治疗方法的突破 (Gene Therapy) 5、基因保健品和基因化装品得到广泛应用 6、延长人类寿命,五、HGP的伦理忧患及伦理原则,伦理忧患 人类基因组是公共财产还是个人隐私？ 基因有没有好坏之分？ 致病基因携带者是病人吗？,ELSI研究计划 是从1990年开始实施的HGP的一个子计划，即每年把人类基
15、因组计划预算的3%-5%用于资助伦理、法律和社会问题的研究(Ethics，Legal and Social Issue，ELSI)，以预测和考虑人类基因组计划对个人和社会的含义；考察人类基因组绘图和排序的可能后果，关注防止歧视、保护隐私、贯彻知情同意、实现公正等问题。ELSI研究计划是世界上最大的生命伦理学计划。,HGP研究应遵循的伦理原则 1有利无伤 2知情同意 3防止歧视 4保护隐私 5保护人类基因组多样性 6防止基因武器,第二节 中国人类基因组计划,HGP参加国：美国、英国、德国、日本、法国、中国。中国是唯一的发展中国家。 中国开展基因组研究的情况： 1987年，开展模式生物水稻基因组计
16、划研究（“863”项目），2002年4月完成； 1993年，中华民族基因中若干位点基因结构研究（国家自然科学基金委）； 1996年，人类重大疾病相关基因的定位、克隆、 结构与功能研究（国家自然科学基金委）；,中国HGP研究机构： 以强伯勤为主任的中国人类基因组北方中心(北京协和医科大学)； 以陈竺为主任的中国人类基因组南方中心(上海瑞金医院； 1999年7月，以杨焕明为主任的中科院遗传所人类基因组研究中心(北京)，在国际人类基因组组织注册。 承担任务：申请承担其中1%的测序任务，即第3号染色体上的3000万个碱基对；2000年，成立以杨焕明为主任的杭州华大基因研究中心(杭州)。,杨焕明，人类基因组计划中国项目负责人。 1952年生于中国浙江温州，早年自杭州大学毕业。2002年当选为科学美国人的年度“科研领袖人物”。,人类基因组计划1%测序中国实验室,2000年3月底，中国科学家完成了第3号染色体上的3千万个碱基对的测序和初步安装工作，2003年完成全部组装及分析工作。,中国的水稻基因组计划,完成时间：2002年4月 碱基数目：基因组总基因序列达4.6亿bp 基因总数：4602255615个之间 完成单位：由来自北京、杭州华大基因研究中心暨 中科院基因组信息学中心、中科院遗传 与发育生物学研究所等12个单位完成。,
