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1、第八章 杂环类药物的分析,第一节 吡啶类药物的分析,异烟肼（isoniazid）,吡啶（pyridine）,尼可刹米（nikethamide）,异烟腙（ftivazide）,一、结构与性质,1. 吡啶环 弱碱性 pKb8.8， 非水碱量法含量测定或沉淀反应鉴别吡啶环可发生开环反应，可用于吡啶类药物的鉴别,2. 取代基： （1）异烟肼 位上酰肼基弱酸性 非水酸量法还原性 鉴别或氧化还原滴定法含量测定可与某些羰基试剂发生缩合反应 鉴别或比色法含量测定酰胺键易水解引入特殊杂质游离肼,（2）尼可刹米 位上酰胺基易水解，遇碱水解后，释放出具有碱性的二乙胺，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色，故可以此进行鉴别。
2、,二、鉴别试验,（一）吡啶环的反应,1. 沉淀反应,（1）与氯化汞的反应,（2）与铜盐的反应 尼可刹米 ChP（2000）,【鉴别】（3）取本品 2 滴，加水 1 ml ，摇匀，加硫酸铜试液 2 滴与硫氰酸胺试液 3 滴，即生成草绿色沉淀。,2. 吡啶环的开环反应,适用于吡啶 、未取代，以及 、 为烷基或羧基的衍生物,（1）戊烯二醛反应（Knig反应）,（2）二硝基氯苯反应,异烟腙 ChP（2000） 【鉴别】 取异烟腙约50 mg，加2,4二硝基氯苯50 mg与乙醇3 m1，置水浴中煮沸23 min，加10氢氧化钠溶液2滴，静置后，即显鲜明的红色。,异烟肼不经处理的反应：,（二）酰肼基团的反
3、应,1. 还原反应,异烟肼 ChP（2000）【鉴别】 （2）取异烟肼约10 mg，置试管中，加水2 ml溶解后，加氨制硝酸银试液1 m1，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。,2. 缩合反应,异烟肼 ChP（2000）【鉴别】 （1）取本品约0.1 g，加水5 ml溶解后，加10香草醛的乙醇溶液1 m1，摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶，滤过，用稀乙醇重结晶，在105干燥后，测定熔点，其熔点为228231，熔融时同时分解。,（三）分解产物的反应,1. 尼可刹米 ChP（2000） 【鉴别】 （1）取本品 10 滴，加氢氧化钠试液 3 ml ，加热，即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石
4、蕊试纸变蓝色。,2. 丙硫异烟胺 ChP（2000） 【鉴别】（1）取本品约 50 mg，加盐酸溶液（9100）3 ml ，缓缓加热，发生的气体可使湿润的醋酸铅试纸显黑色。,（四）紫外吸收光谱特征,丙硫异烟胺 ChP（2000） 【鉴别】（1）取本品，加乙醇制成每1 ml 中含 20 g 的溶液，照分光光度法（附录A）测定，在 291 nm 的波长处有最大吸收，吸收度约为0.78。,（五）IR,尼可刹米 ChP（2000） 【鉴别】（4）本品的红外吸收图谱应与对照的图谱（光谱集 135 图）一致。,三、杂质检查,杂质来源 原料引入、降解产生,（一）异烟肼中游离肼的检查,1. 薄层色谱法（TLC
5、） （1） ChP（2000） 杂质对照品法,（2） BP（1998）游离肼 杂质对照品法有关物质 高低浓度对比法,2. 比浊法 JP（13）检查方法 灵敏度法反应原理游离肼+水杨醛水杨醛腙优点：不用对照品，价廉、简单易行缺点：准确度差,3. 差示分光光度法,游离肼+对二甲氨基苯甲醛黄色缩合物 于456nm波长处有最大吸收异烟肼+对二甲氨基苯甲醛缩合物 于456nm波长处无吸收游离肼+3%丙酮无色的二甲基甲酮连氮,参比：异烟肼+游离肼+对二甲氨基苯甲醛+3%丙酮样品：异烟肼+游离肼+对二甲氨基苯甲醛测定，对照法定量,（二）尼可刹米中有关物质的检查,ChP（2000）TLC 高低浓度对比法配制两
6、种不同浓度的对照溶液,四、含量测定,（一）异烟肼的含量测定,1. 氧化还原滴定法 （1）溴酸钾法 ChP（2000）原料及制剂,反应摩尔比 32,（2）溴量法 反应摩尔比 14,（3）剩余碘量法 反应摩尔比 14,2. 非水溶液滴定法 （1）非水酸量法 （2）非水碱量法,（二）尼可刹米的含量测定,1. 非水溶液滴定法ChP（2000）原料2. 紫外分光光度法ChP（2000）注射液内容量移液管,（三）异烟腙的含量测定,非水溶液滴定法 电位法指示终点ChP（2000）原料及片剂,第二节 吩噻嗪类药物的分析,吩噻嗪类药物的基本结构,奋乃静,癸氟奋乃静,一、结构与性质,（一）结构分析,1. 硫氮杂蒽
7、母核（1）含S、N的三环共轭的大体系，S、N与苯环形成p-共轭具有紫外吸收光谱特征,（2）硫氮杂蒽环上硫原子为-2价，具有还原性，易氧化呈色（3）硫氮杂蒽环上硫原子有两对孤对电子，易与金属离子络合呈色,2. 取代基R：脂烃胺基、哌嗪基，具碱性R：卤素,（二）性质1. 紫外与红外吸收光谱 本类药物的紫外特征吸收，主要由母核三环的系统所产生，一般具有三个峰值。即在 204209nm（205nm附近）、250265nm（254nm附近）和300325nm（300nm附近）。最强峰多在 250265nm。,2位上的取代基（R）不同，会引起吸收峰发生位移。其结构中-2 价的硫，易氧化，氧化产物砜及亚砜有
8、四个吸收峰。吩噻嗪类药物随取代基 R 和R的不同，产生不同的红外吸收光谱。,2. 易被氧化呈色3. 易与金属离子络合呈色4. 碱性,二、鉴别试验,（一）UV和IR 奋乃静 ChP（2000） 鉴别 （2）取本品，加无水乙醇制成每1ml 中含 7g 的溶液，照分光光度法（附录A）测定，在 258nm 的波长处有最大吸收，吸收度约为0.65。,（二） 显色反应1. 氧化剂氧化显色 氧化剂 硫酸、硝酸、过氧化氢 奋乃静 ChP（2000） 鉴别 （1）取本品 5mg，加盐酸与水各 1ml，加热至80，加入过氧化氢溶液数滴，即显深红色；放置后，红色渐褪去。,盐酸异丙嗪 ChP（2000） 鉴别 （1）
9、取本品约 5mg，加硫酸5ml 溶解后，溶液显樱桃红色；放置后，色渐变深。 （2）取本品约 0.1g，加水 3ml 溶解后，加硝酸 1ml，即生成红色沉淀；加热，沉淀即溶解，溶液由红色转变为橙黄色。,癸氟奋乃静 ChP（2000） 鉴别 （2）取本品约 5mg，加甲醇2ml 溶解后，加 0.1% 氯化钯溶液 3ml，即有沉淀生成，并显红色，再加过量的氯化钯溶液，颜色变深。,2. 与钯离子络合显色,（三）分解产物的反应 癸氟奋乃静 ChP（2000） 鉴别 （1）取本品 15 20mg，加碳酸钠与碳酸钾各约0.1g，混匀，在 600 炽灼 1520分钟，放冷，加水2ml 使溶解，加盐酸溶液（12
10、）酸化，滤过，滤液加茜素锆试液 0.5ml，应显黄色。,（四）氯化物的反应,盐酸氯丙嗪 ChP（2000） 鉴别 （3）本品的水溶液显氯化物的鉴别反应（附录 ）。,三、有关物质检查1. 癸氟奋乃静及其注射液TLC 参比杂质对照品法以盐酸氟奋乃静为对照品2. 其他药物TLC 高低浓度对比法,四、含量测定,（一） 非水溶液滴定法 原料药HClO4在冰醋酸溶液中，具强氧化性，可氧化吩噻嗪类药物产生红色的氧化物，干扰指示剂终点的观察。排除方法： （1）改用中性溶剂 （2）加抗坏血酸 （3）电位法指示终点,（二）紫外分光光度法 1. 直接分光光度法盐酸异丙嗪：片剂测定波长为249nm（ 为910）；注射
11、液为了消除抗氧剂维生素C（max 243nm）对测定的干扰，测定波长改为299nm（ 为108）。,同理，盐酸氯丙嗪片剂测定波长为254nm（ 为915）；注射液测定波长改为306nm（ 为115）。,2. 萃取后分光光度法盐酸氯丙嗪注射液,3. 二阶导数分光光度法盐酸氯丙嗪注射液抗氧剂维生素C的二阶导数光谱近似为接近基线的一条直线，不干扰盐酸氯丙嗪的测定,4. 萃取双波长分光光度法 （1）原理在待测组分（a）的最大吸收波长（测定波长，1）处测定待测组分和干扰组分（b）吸收度的总和；另选一适当波长（参比波长，2）测定吸收度，并使干扰组分在测定波长和参比波长处的吸收度相等，即 ，而待测组分在这两
12、个波长处吸收度的差值足够大。,（2）定量依据 样品在二波长下吸收度差值（A）：,（3）必要条件 干扰组分在两个波长处吸收度相等 待测组分在两个波长处吸收度相差足够大,（三） 铈量法,自身指示终点或电位法、永停法指示终点,优点：硫酸铈作滴定剂具有高的氧化电位，且为一价还原；不存在对环取代基的副反应，专属性高。本法既可用于原料，亦可用于片剂的测定,（四）比色法1. 钯离子比色法,反应在 pH20.1 的缓冲液中进行,优点：钯离子比色法可选择性地用于未被氧化的吩噻嗪类药物的测定,2. 铁盐比色法,第三节 苯并二氮杂卓 类药物的分析,环庚三烯,卓,硝西泮,一、结构与性质,1. 苯并二氮杂卓母核 弱碱性
13、，UV2. 结构中的环一般比较稳定，但在酸性溶液中可水解，形成相应的二苯甲酮衍生物。,3. 含卤素,二、鉴别试验,（一）化学反应1. 沉淀反应,氯氮卓 ChP（2000） 【鉴别】（2）取本品约 10mg，加盐酸溶液（91000）10ml 溶解后，加碘化铋钾试液 1 滴，即生成橙红色沉淀。,2. 水解后重氮化偶合反应氯氮卓、艾司唑仑、奥沙西泮,氯氮卓 ChP（2000） 鉴别 （1）取本品约 10mg，加盐酸溶液（12）15ml，缓缓煮沸 15 分钟，放冷，溶液显芳香第一胺类的鉴别反应（附录）。,3. 水解后呈茚三酮反应 地西泮4. 硫酸荧光反应,地西泮 ChP（2000） 鉴别 （1）取本品
14、约 10mg，加硫酸3ml，振摇使溶解，在紫外灯（365nm）下检视，显黄绿色荧光。,氯氮卓黄色 艾司唑仑亮绿色 硝西泮淡蓝色,5. 分解产物的反应,地西泮 ChP（2000） 鉴别 （2）取本品 20mg，用氧瓶燃烧法（附录 C）进行有机破坏，以 5% 氢氧化钠溶液 5ml 为吸收液，燃烧完全后，用稀硝酸酸化，并缓缓煮沸 2 分钟，溶液显氯化物的鉴别反应（附录 ）。,（二）UV 和 IR （三）TLC,三、特殊杂质的检查,（一） 有关物质的检查1. 地西泮中有关物质的检查 地西泮的原料及片剂 TLC 高低浓度对比法,2. 氯氮卓中有关物质的检查 USP（24） TLC氧化物、氨基物 杂质对照品法有关物质 参比杂质对照品法BP（1998）TLC 高低浓度对比法3. 氯氮卓中有关物质的反相高效液相色谱法,（二）降解产物的检查地西泮注射液分解产生2-甲氨基-5-氯二苯甲酮HPLC 主成分自身对照法,四、含量测定,（一）非水溶液滴定法 原料 （二）紫外分光光度法,（三）比色法1. 地西泮经水解后氯仿提取液的比色测定法,2. 地西泮水解产物甘氨酸与茚三酮反应后比色测定法,（四）HPLC1. 地西泮注射液的 HPLC 法内标法加校正因子定量2. 三唑仑的 HPLC 法内标法加校正因子定量,
