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1、第四十七章抗恶性肿瘤药物 Antineoplastic Drugs,2018/9/18,抗恶性肿瘤药物,2,学习要求： 1.熟悉肿瘤细胞增殖周期动力学及其临床意义。 2.掌握抗癌药物作用的细胞生物学机制与生化机制及共同的不良反应。 3.了解肿瘤细胞的耐药机制。 4.熟悉各类抗癌药的主要适应证及用药原则。 5.了解影响免疫功能的药物。,2018/9/18,抗恶性肿瘤药物,3,概 述,目前治疗措施：化疗、放射、手术、中医、免疫疗 法、基因治疗、肿瘤疫苗、抗体,恶性肿瘤,癌 肉瘤 白血病,2018/9/18,抗恶性肿瘤药物,4,抗恶性肿瘤药,三大手段：化疗、外科手术和放射治疗 化疗从姑息性目的向根治
2、目标迈进 抗恶性肿瘤药正从传统的细胞毒类药物向针对机制的多环节作用的新型抗恶性肿瘤药发展 肿瘤内科学的进步促进了肿瘤的治疗向综合治疗方向发展,2018/9/18,抗恶性肿瘤药物,5,肿瘤细胞生物学与药物治疗关系细胞周期细胞凋亡细胞的增殖失控与端粒酶细胞分化侵袭和转移肿瘤抑制基因的失活原癌基因的激活,2018/9/18,抗恶性肿瘤药物,6,化疗适应证,造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、 恶性淋巴瘤; 某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌; 实体瘤术后或放疗后的巩固治疗, 或有复发和播散者; 实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者.,2018/9/18,抗恶性
3、肿瘤药物,7,化疗的两大障碍,毒性反应 耐药性,2018/9/18,抗恶性肿瘤药物,8,恶性肿瘤治疗的新药物,生物反应调节药:干扰素,免疫治疗、细胞因子 肿瘤细胞诱导分化药:维A酸 肿瘤细胞凋亡诱导药:亚砷酸, 抗肿瘤侵袭及转移药 新生血管生成抑制药:Avastin 肿瘤耐药性逆转药:维拉帕米, 环孢素 肿瘤基因治疗药物 :目的基因、抑癌基因 纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性）,2018/9/18,抗恶性肿瘤药物,9,第一节抗肿瘤药物的分类 及作用机制,一 根据药物化学结构和来源分类 烷化剂:氮介类, 乙烯亚胺类,亚硝胺类等 抗代谢药:叶酸, 嘧啶, 嘌呤类似物 抗肿瘤抗生素:丝裂霉素,
4、博来霉素, 放线菌素等; 抗肿瘤植物药:长春碱类,喜树碱类,紫杉醇等 激素:肾上腺皮质激素, 雌激素, 雄激素及其拮抗药; 其它:铂类配合物和酶等,二、作用机制 1. 细胞生物学机制 肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制无限增殖状态 机制：抑制增殖; 诱导分化；诱导死(凋）亡;,2018/9/18,抗恶性肿瘤药物,11,2018/9/18,抗恶性肿瘤药物,12,生长比率（growth fraction，GF）:肿瘤细胞增殖群/全部肿瘤细胞群; 控制点（check point）:G1/S期,S/G2期, G2/M期的交界点; 细胞周期非特异性药物(CCNSA):能杀灭处
5、于增殖周期各时相的细胞,甚至G0期细胞的药物; 细胞周期(时相)特异性药物(CCSA):仅对增殖周期的某些时相敏感而对G0期细胞不敏感的药物.,2018/9/18,抗恶性肿瘤药物,13,2. 生物化学机制 干扰核酸生物合成: 阻止叶酸辅酶形成阻止嘌呤,嘧啶类核甘酸形成阻止核甘酸聚合 直接影响DNA结构与功能; 干扰转录过程和阻止RNA合成; 干扰蛋白质合成与功能:影响纺锤丝形成,干扰蛋白体功能, 干扰氨基酸供应; 调节激素平衡,2018/9/18,抗恶性肿瘤药物,14,2018/9/18,抗恶性肿瘤药物,15,三、耐药性 天然耐药性 (natural resistance)：对药物一开始就不敏
6、感,如非增殖G0期肿瘤细胞; 获得性耐药性 (acquired resistance):对原来敏感的药物,治疗一段时间后不敏感; 多药（向）耐药性 (mutildrug resistance):是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后,产生了对多种结构不同,作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性.,耐药性的遗传学基础 肿瘤细胞在增殖过程中有较固定的突变率，每次突变都可导致耐药性菌株的出现，因此分裂次数越多，耐药菌株出现的机会越大。,2018/9/18,抗恶性肿瘤药物,16,耐药机制： 1、改变跨膜转运机制使药物不能通过正常方式到达肿瘤细胞的作用部位。 2、产生特殊的膜蛋白如糖蛋白，加速药物从细胞内
7、泵出细胞外。 3、改变代谢途径使药物作用靶点发生变化，失去抗代谢作用。 4、产生耐药基因其表达产物可修复药物损伤的DNA，使障碍肿瘤细胞凋亡。,2018/9/18,抗恶性肿瘤药物,17,四、毒性反应 1. 近期毒性 （1）共有反应 骨髓抑制：除激素类、博来霉素、门冬酰胺酶外;消化道反应：恶心、呕吐 脱发,2018/9/18,抗恶性肿瘤药物,18,（2）特有反应 心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX 肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类 肾和膀胱毒性：CTX、顺铂 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶 过敏反应：博来霉素、L-门冬酰胺酶、紫杉
8、醇,2018/9/18,抗恶性肿瘤药物,19,2. 远期毒性 第二原发性恶性肿瘤 不育和致畸,2018/9/18,抗恶性肿瘤药物,20,第二节 常用抗恶性肿瘤药物,一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）,2. 胸苷酸合成酶抑制剂 5-氟尿嘧啶（fluorouracil）：S,消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。,1. 二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（methotrexate）：儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；骨髓抑制(甲酰四氢叶酸钙预防),2018/9/18,抗恶性肿瘤药物,21,5. DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷（cytaraab
9、ine）：S,非淋（急粒、单核细胞白血病）,4. 核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxycarbamide）：S, 慢粒；同步化（G1期）。,3. 嘌呤核苷酸合成抑制剂 6-巯基嘌呤（mercaptopurine)：S, 儿童急淋（维持治疗）、绒癌。,2018/9/18,抗恶性肿瘤药物,22,这类药物又称抗代谢药，它们的化学结构与核酸代谢的必需物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等相似。因此，能特异性地干扰核酸代谢，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。主要作用于S期，属周期特异性药物。 共性： 主要干扰DNA合成，也能抑制RNA合成，从而抑制蛋白质合成， 瘤细胞可通过改变代谢途径，对药物产生耐药性。 选择性不高，多
10、数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。,2018/9/18,抗恶性肿瘤药物,23,二、影响DNA结构与功能的药物(非特异) 1. 烷化剂 特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。 作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、 羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应 交叉联结或脱嘌呤 DNA链断裂或复制时碱基配对错码 DNA结构和功能损害 细胞死亡;,2018/9/18,抗恶性肿瘤药物,25,塞替哌 (Thiotepa, TSPA类)：较广谱；乳腺癌、卵巢癌、 膀胱癌、肝癌； 局部刺激性小，可注射和腔内给药。,氮芥 (chlormethine, HN2)：恶性淋巴瘤;高效、速效。 环磷酰
11、胺 (cyclophosphamide, CTX)：环磷酰胺 P450 醛磷酰胺磷酰胺氮芥；广 谱: 恶性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细胞瘤；免疫抑制；丙烯醛 出血性膀胱炎(巯乙磺酸钠预防)。,2018/9/18,抗恶性肿瘤药物,26,卡莫司汀 (carmustine)： 脂溶性高，易透过血脑屏障； 脑瘤、恶性淋巴瘤, 骨髓瘤, 黑色素瘤、胃肠道肿瘤。,白消安 (busulfan; 马利兰, myleran)： 慢粒,原发性血小板增多症,真性红细胞增多症； 闭经、睾丸萎缩。,2018/9/18,抗恶性肿瘤药物,27,2. 破坏DNA的抗生素类 博来霉素 (bleomy
12、cin)：含多种糖肽的复合抗生素；G2和 M期；在A-T配对处与DNA结合DNA链断裂复制受阻；鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌；肺间质纤维化。 丝裂霉素 (mitomycin)：广谱；具有烷化作用（与DNA双链交叉联结，抑制其复制；使DNA 断裂）；消化系统癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌, 慢粒。,2018/9/18,抗恶性肿瘤药物,28,3. 破坏DNA的铂类配合物 顺铂 (cisplatin, DDP), 卡铂 (carboplatin) ：Pt2+与碱基（G、A、C）交叉联结；非精原细胞性睾丸瘤、头颈部鳞癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌； 肾和耳毒性。 4. 拓朴异构酶（I或II）抑制药 喜树
13、碱 (camptothecine) :胃肠癌、绒癌、恶性葡萄胎, 急慢粒、肝癌、头颈部癌。 鬼臼毒乙叉苷(etoposide): 睾丸癌、肺癌、儿童白血病(婴儿单核白）。,三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 共性：嵌入DNA碱基对，干扰转录过程， 阻止RNA合成；周期非特异性。 放线菌素D (dactinomycin)：G1期；恶性葡萄胎, 绒癌, 肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、霍奇金病。多柔比星(doxorubicin): S和M期；急淋、急粒、恶性淋巴瘤、实体瘤；心肌退行性病变和心肌间质性水肿.,2018/9/18,抗恶性肿瘤药物,30,四、干扰蛋白质合成与功能的药物 1. 微管蛋白活性抑制
14、药 影响微管装配和纺锤丝形成有丝分裂停止 (M期) 长春碱 (vinblatine)：急性 白血病、恶性淋巴瘤、绒癌；外周神经炎。 紫杉醇 (paclitaxel)：转移性卵巢癌、 乳腺癌；周围神经病变、过敏反应。,2018/9/18,抗恶性肿瘤药物,31,2. 干扰核蛋白体功能的药物 三尖杉酯碱 (harringtonine)：抑制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出新生肽链，抑制有丝分裂；急粒、急单（急非淋）； 心肌损害。 3. 影响氨基酸供应的药物 G1 L-门冬酰胺酶 (asparaginase)：急淋；过敏反应、 精神症状。,2018/9/18,抗恶性肿瘤药物,32,五、调节体内
15、激素平衡的药物 补充或拮抗调节平衡 糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋 雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌 雄激素：晚期乳腺癌 选择性雌激素受体调节药：如他莫昔芬:乳腺癌, 卵巢癌,第三节 抗恶性肿瘤药的用药原则,3. 从毒性考虑: 减少毒性重叠, 降低毒性; 强的松,博来酶素+骨髓毒性药 环磷酰胺+巯乙磺酸钠; 甲氨蝶呤+甲酰四氢叶酸钙,2. 从生化机制考虑: MTX + 6-MP,1. 从细胞增殖动力学考虑 （1）招募作用：序贯使用周期特异和非特异性药物；（2）同步化作用： 序贯使用周期特异性药物。,2018/9/18,抗恶性肿瘤药物,34,4. 从抗瘤谱考虑: 胃肠道癌:氟尿嘧啶,环磷酰胺,丝裂酶素,羟基脲; 鳞癌:博来酶素, 甲氨蝶呤; 肉瘤:环磷酰胺,顺铂, 多柔比星; 骨肉瘤:多柔比星,甲氨蝶呤+甲酰四氢叶酸钙; 脑瘤:亚硝脲, 羟基脲.,鬼 臼,2018/9/18,
