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1、第三章 药物效应动力学 （pharmacodynamics),宁夏医科大学 药理学系 2015年3月,1.根据诊断，如何选用药物? 2.给予药物的剂量愈多，药物的作用强度就会越强吗? 3.能否预知药物的不良反应？如何判断,QUESTION,目的要求,第三章 药物效应动力学 （pharmacodynamics),掌握药物的基本作用及治疗效果。掌握药物作用的量效关系及相关内容。掌握药物与受体相互作用的相关概念掌握药物作用机制、受体类型及第二信使的相关内容了解构效关系、新药的研究与开发。,第一节 药物的基本作用 第二节 药物剂量与效应关系 第三节 药物与受体,药效学研究的主要内容,第一节 药物的基本
2、作用及相关概念,药物作用、药理效应与药物效应基本类型 药物作用的选择性 药物作用的临床效果 治疗效果 不良反应,1.1 药物作用（drug action）,定义：药物作用是指药物与机体细胞间的初始作用，是动因，是分子反应机制。特点：特异性（specificity)-受体作用方式：局部作用和全身作用（吸收作用）,定义：是指药物作用的结果。是机体器官原有功能水平的改变。 特点：具有选择性（selectivity） 药物作用与药理效应的区别：,1.2 药理效应 ( pharmacological effect ),兴奋（excitation or stimulation）：药物对机体固有生理、生化功
3、能的增强效应称为兴奋。亢进（augmentation） 。 抑制（inhibition）：药物对机体固有生理、生化功能的减弱效应称为抑制。麻痹 ( paralysis )。 特点： 1.同一药物作用于不同的器官可引起相反的效应。 2.同一药物随剂量的变化可能有质的变化。 3.药物的效应是机体固有机能范围内的变化。,1.3 药物效应的基本类型,定义：在一定的剂量下，药物对不同的组织器官作用的差异性，称为药物作用的选择性。如强心苷主要兴奋心肌、苯巴比妥可抑制中枢神经系统。剂量 选择性 药物作用广泛。 药物作用的选择性与药物的分布，组织结构和功能及用药剂量有关。 临床意义：药物作用的选择性决定了药物
4、作用的局限性和治疗的适应症（indication），避免滥用药物。,2. 药物作用的选择性（selectivity）,3.药物作用的临床效果概述,药物的作用具有两重性治疗效果（therapeutic effect）：药物作用的结果有利于改变患者的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。不良反应（adverse reaction）：与用药目的无关，并为患者带来不适或痛苦的反应。由药物的选择性低和使用不当引起。 在多数情况下，这两种现象会同时出现。用药应充分发挥药物的治疗作用，避免或减少药物的不良反应。,药物的临床治疗效果与不良反应的关系,治疗效果（疗效，therapeutic effec
5、ts ),根据药物作用达到的治疗效果，可分为： 对因治疗（ etiological treatment ）：是指药物能消除原发致病因子，彻底治愈疾病的治疗。例如抗生素类药物杀灭体内的致病微生物。 对症治疗( symptomatic treatment ）：是指仅能改善症状的治疗。 两者是辨证关系。切莫头痛医头，脚痛医脚。 补充治疗(supplementary therapy)也称替代疗法(replacement therapy)用药的目的在于补充营养物质或内源性活性物质的不足,药物的不良反应( adverse reactions, ADR ),定义：凡不符和用药目的或与治疗目的无关的作用，甚至
6、为病人带来不适或痛苦的药物效应的统称。 特点： 是药物自身所固有的效应。（与治疗作用同时发生的药物固有作用） 是多可以预知的。 多难以避免。（是与药物作用同时出现的） 有轻有重。,副作用（side reaction） 毒性反应（toxic reaction） 后遗反应（residual effect） 停药反应（withdrawal reaction) 继发反应（secondary reaction） 变态反应（allergic reaction ） 特异质反应（idiosyncratic reaction),药物主要不良反应,副作用 （side-effect ）：由于选择性低，药理效应涉及多
7、个器官，当某一效应被用来作为治疗目的时，其它作用就成为了副作用。特点： 可能对于病人带来不舒服或痛苦-药物不良反应（adverse drug reaction） ；一般较轻微；无须治疗。 副作用是药物本身所固有的，是可预料、可以避免或减轻。是停药后可以恢复的功能性变化。 产生副作用的原因：与药物作用的选择性低，作用范围大有关。在治疗剂量下，药物产生的与治疗目的无关的其他作用效应。 副作用也许是有利的：如普萘洛尔的抗焦虑作用 副作用多强调对病人的不适作用。例如：麻黄碱在解除支气管哮喘的同时，也兴奋中枢神经系统，引起失眠，可同时给予巴比妥类药物，以对抗其中枢兴奋作用。,毒性反应（toxic rea
8、ction）：药物剂量过大、用药时间过久或药物在体内蓄积过多发生的危害性病理反应。毒性作用立即发生者，称急性毒性( acute toxication )、长期用药，在体内蓄积后逐渐发生，称慢性毒性（chronic toxicity）。特殊毒性（三致），如致癌(carcinogenesis )、致畸(teratogenesis )、致突变( mutagenesis )等。毒理学（toxicology），如，工业毒理学、军事毒理学等。,绝大多数药物都有一定的毒性，毒性作用的性质每个药物各不相同，多严重，有不可逆倾向，可危及生命。但有时是可以预知的。须避免和预防。 特例：具有高敏性的病人或患有肝、肾
9、疾病致使药物代谢或排泄功能不全者，往往在给予常用量时也可出现毒性反应。 剂量不当、长期用药是引起毒性反应的主要原因，控制剂量或给药间隔时间及剂量的个体化是防止这类反应的主要措施，必要时，可停药或改用它药。,毒性反应特点,后遗反应( after effect, residual effect )：是指停药后，血浆中药物浓度已降低至阈浓度下时残存的药理效应。可能非常短暂，也可能比较持久。例如服用巴比妥类催眠药后，次日清晨仍有困倦的现象（宿醉）。,停药反应( withdrawal reaction；rebound, 反跳 )： 是指突然停药后原有疾病加剧，又称回跃反应。激素、安定、普萘洛尔。,继发反
10、应（secondary reaction）：药物发挥作用后的不良后果，也称治疗矛盾。例如长期应用广谱抗菌药时，由于改变了肠道的正常菌群，敏感细菌被消灭，不敏感细菌如葡萄球菌或真菌则大量繁殖，导致葡萄球菌肠炎或念珠菌病等继发感染（二重感染）。,变态反应( allergic reaction， hypersensitive reaction，过敏反应 )：是机体用药后所发生的病理性免疫反应，又称过敏反应，这种反应与药理作用无关，与药物使用的剂量无关，药理性拮抗药解救无效。且不易预知。仅多见于少数个体。例如青霉素引起过敏性休克；反复应用氯霉素引起再生障碍性贫血等。对于易引起过敏的药物，或过敏体质者，
11、在用药前应进行过敏试验，阳性者禁用。,特异质反应( idiosyncrasy )：少数特异质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质通常与正常人不同，但与药物固有的药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成比例，药理性拮抗剂救治可能有效。个体差异( individual variability ),第二节 药物剂量与效应关系 ( dose-effect relationship ),剂量-效应关系( dose-effect relationship ，简称量效关系 )：药理效应随剂量在一定范围内成正比例变化的关系。剂量反应曲线( dose-response curve，简称量效关系曲线 )：药理效应为
12、纵坐标，药物剂量或浓度为横坐标做图得效应曲线。,药物作用的量效关系曲线,量效关系掌握重点,量反应关系 质反应关系 与量效曲线相关的药效学参数,1.量反应关系（graded response）：药理效应以数或量表示。其变化规律过程可以用量变的连续增减来表示。 NOTE：效应随剂量的变化在一定范围内呈正比例变化（即增大剂量可以获得好的疗效）。同时，药物的效应是有极限的，指最大效应（或称效能efficacy）。达到最大效应后药物的作用强度不会增加。盲目增加剂量妄图获取好的疗效是危险的。,效应强度,药物浓度,最大效应,增加剂量，可产生最大效应 达最大效应后增加剂量不再增强效应,作用强度,剂量,最小有效
13、量,极量,常用量,最小中毒量,最小致死量,与量反应相关的药效学参数:,最小有效量（minimal effective dose）：刚能引起效应的最小药物剂量或药物浓度，也称阈剂量或阈浓度 半最大效应浓度（concentration for 50% of maximal effect,EC50%)：能引起50%最大效应的浓度。 效能(最大效应，Emax)：药物产生最大效应的能力。由药物的内在活性（intrinsic activity）所决定 效价强度( potency )：能引起等效反应的药物相对浓度或剂量。由药物与其作用靶位的亲和力（affinity）所决定,效能与效价的关系图例,NOTE：A
14、与B相比，作用强度相同，A与其作用靶位的亲和力更大,（P26页，图35）,2.质反应关系（quantal response, all-or-non-response）：药理效应只能用全或无、阳性或阴性的发生概率来表示，用以说明药理效应随剂量变化的规律。 NOTE：质反应的量效关系曲线与量反应的量效关系曲线相比，形式相同，含义不同。需要讨论一定剂量范围内效应与剂量的关系，量反应关系更能说明问题；而讨论药物的毒性或药物对某种疾病是否有效，利用以质反应关系为基础的药效学参数LD50或ED50来说明问题更为科学。,质反应的频数分布曲线和累加量效曲线,与质反应相关的药效学参数:,半数有效量（ED50）:
15、能引起50%实验动物出现阳性反应的药物剂量。 半数致死量（LD50）：引起 50%实验动物死亡的药物剂量。,与质反应相关的药效学参数:,治疗指数(therapeutic index ,TI): LD50/ED50 。TI 愈大药物愈安全。 安全范围（margin of safety）:ED95 与 TD5 or ED99 与 TD1之间的范围。其值越大越安全。,药物作用机制所涉及的主要生化内容 药物与受体的作用关系 配体-受体作用学说 受体的类型 作用于受体的药物分类 受体的调节,Teaching contents,第三节 药物与受体,理化反应（抗酸药） 参与或干扰细胞代谢过程（如，伪品掺入c
16、ounterfeit incorporation、抗代谢药antimetabolites） 影响生理物质转运（利尿药） 对酶的影响（AChEI） 作用于细胞膜的离子通道（安定） 影响核酸代谢（氟哌酸） 非特异性作用（全麻药） 受体机制（药物最主要的作用方式）,药物作用机制所涉及的主要生化内容,受体(receptor)：是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白成分，能识别周围环境中的某些物质，并与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统触发生理反应或药理效应。,药物与受体的作用关系,药物与受体间的相互作用，符合质量作用定律关系,a 灵敏性( sensitivity )（高亲和力、高效率的后续放大系统） b 特异性( specificity )（结构专一性、立体选择性） c 饱和性( saturability ) d 多样性( multiple-variation） e 可逆性( reversibility ) f 可调节性（regulativity）,
