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1、崔玉芳 放射与辐射医学研究所 免疫学研究室,免疫调节异常引起的 免疫性疾病,第一节 自身免疫病 第二节 Th1/Th2与抗肿瘤免疫 第三节 Th1/Th2与I型糖尿病 第四节 Th1/Th2甲状腺功能亢进 第五节 Th1/Th2与HVGR和GVHR 第六节 Th1/Th2与炎症性肠病 第七节 问题与展望,免 疫 性 疾 病,一、自身免疫病（AD） （一）概述： 免疫耐受性(immunological tolerance) ： 机体对抗原刺激表现为特异性“免疫不应答” 的现象，称为自身免疫耐受。 一旦这种机制失调则导致免疫系统对自身成分发生反应，产生自身抗体和致敏淋巴细胞，称为自身免疫。自身免疫
2、并不一定引起自身免疫病，只有当自身免疫出现质和量的异常，自身抗体或致敏淋巴细胞攻击自身靶抗原和组织，进而导致病理改变和功能障碍时，才称为自身免疫病（autoimmune disease,AD）。,（1）患者血中可测到高效价的自身抗体 和对自身组织成分起反应的致敏淋 巴细胞； （2）造成自身靶细胞或靶组织病理性损 伤和功能障碍； （3）在动物实验中可复制出相似的病理 模型，并可被动转移； （4）呈反复发作和慢性迁延性并有一定 遗传倾向。,（二）AD 的四大特征：,（三）常见AD的分类 类别 疾病名称 自身抗原 器官 慢性淋巴细胞性甲状腺炎 甲状腺球蛋白和 特异性 微粒体 型糖尿病 胰岛细胞 溃疡
3、性结肠炎 结肠上皮细胞 重症肌无力 乙酰胆碱受体 原发性胆汁性肝硬化 小胆管上皮细胞 慢性萎缩性胃炎 胃壁细胞 甲状腺机能亢进症 TSH受体 自身免疫性溶血性贫血 红细胞 非器官 类风湿性关节炎 变性IgG 特异性 系统性红班狼疮 核DNA,细胞浆成分 ,（四）AD的发病机制 较复杂，根本原因是自身免疫耐受性破坏，发生持久和过度的免疫应答导致疾病的发生。目前证实，Th1/Th2免疫平衡在该病的发病机制中起重要作用，对大多数AD而言，都有一个共同的关键步骤，即自身反应辅助性T细胞活化(mobilization of self reactive helper T cell)。,触发机制 隐蔽或隔绝
4、抗原，基因缺失，未知抗原 促使自身反应辅助性T细胞活化 效应机制 Th1型细胞因子 Th2型细胞因子 （IL-2，IFN-） （IL-4，5，10） 细胞免疫反应 体液免疫反应 （自身抗体） （1）激活的细胞毒T细胞 （1）溶解和吞噬 （2）激活的巨噬细胞 （2）免疫复合物 （3）肿瘤坏死因子-, （3）ADCC作用； 抗受体作用 Fig. 1 自身免疫病的触发和效应机制,Th1型疾病：甲状腺炎、 型糖尿病 发病机制： 涉及巨噬细胞的激活、细胞毒T细胞的生成以及释放可引起细胞损伤的介质如TNF-,。 Th2型疾病：血液病、狼疮样疾病 发病机制： 为自身抗体与靶细胞结合，通过介导补体的溶解作用，
5、或通过调理作用促进细胞吞噬，是抗体对靶细胞的直接效应；也可形成免疫复合物沉积于血管床，激活补体并诱发炎症反应，引起狼疮样疾病。,（五）Th1/Th2与AD,Th1与Th2细胞比例的变化与肿瘤免疫的关系近年引起关注。正常情况下，Th1/Th2处于相对平衡状态，肿瘤可使 Th1/Th2平衡向Th2漂移，而Th2漂移又会促进肿瘤的发展。 （一）Th1优势与抗肿瘤免疫 已知细胞免疫是机体抗肿瘤免疫的主要方式，Th1分泌的IL-2，IFN-、TNF- 3种细胞因子，在机体的抗肿瘤免疫中发挥重要作用。其中：IL-2可刺激NK细胞或CTL细胞的杀瘤活性；IFN-具有较强的抗肿瘤和免疫调节作用；TNF- 可直
6、接造成肿瘤细胞的凋亡。,二、Th1/Th2与抗肿瘤免疫,另外，由Th1细胞分泌IL-12能诱导Th1细胞的发育并抑制Th2细胞的分化，在机体的抗肿瘤免疫中同样具有重要作用。而IL-4，5，6，10是由Th2细胞分泌的主要细胞因子，具有抑制抗肿瘤免疫应答的作用。由此可见，机体要处于良好的抗肿瘤状态，Th1型细胞必须占优势。一旦Th1向Th2漂移，造成免疫抑制则机体的抗肿瘤免疫受到严重干扰，导致肿瘤的发生。,Yamamura最先发现肿瘤病人体内Th2型细胞因子占优势状态，之后陆续发现：非小细胞肺癌、绒癌、卵巢癌、脑胶质瘤、肾癌、结肠癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多种类型的肿瘤均发生Th2漂移。除肿瘤病人发
7、生Th1/Th2漂移外，肿瘤细胞本身也表现为Th1Th2的漂移。,（二）不同肿瘤患者的Th1Th2漂移,Huang 对5例非小细胞肺癌细胞株检测结果表明，5/5细胞株表达IL-10、IL-5，3/5表达IL-4，未见1株表达IL-2和IFN-。 Huang 随后对5例肺腺癌和5例肺鳞癌的新鲜瘤组织标本检测获得类似结果。 Gastl对48株非造血系统肿瘤细胞株检测表明，28/48细胞株表达IL-6，15/48表达IL-10，未发现有I型细胞因子的表达。,IL-10和IL-4 是抑制Th1型细胞因子应答和介导Th2型细胞发育的主要细胞因子。 已证实IL-10具有多种抑制抗肿瘤免疫应答的作用，包括抑
8、制巨噬细胞炎症反应、降低其抗原提呈功能、抑制T细胞的增殖能力等，并认为肿瘤患者IL-10的水平高低可作为判断预后的一个参考指标。,（三）产生Th1Th2漂移的可能机制,另外，肿瘤侵润的淋巴细胞TIL可产生大量的IL-4，已知IL-4是IL-10分泌的启动因子之一，大量IL-4可促进IL-10进一步产生，后者可促使形成新的Th2型的TIL细胞， 如此形成一个TILIL-4IL-10的调节环，维持肿瘤细胞Th2型漂移的模式。 还发现肿瘤细胞产生的TGF可诱导IL-10的过表达。而最近研究发现，IL-10水平升高有利于癌变细胞逃避免疫监视。,另有报道，在46例外科手术后非小细胞肺癌患者中，Th1/T
9、h2 和Tc1/Tc2 的比值明显升高，而在肿瘤复发患者中比值明显减少。提示在手术患者中一个有利于Th1和Tc1的途径被诱导，但是随病情的进展，这种Th1和Tc1的优势可能向Th2和Tc2转换（引起复发的机制？）。,（四）Th1/Th2漂移在肿瘤免疫治疗中的策略 由于荷瘤机体主要表现为Th2细胞功能占优势，机体处于免疫抑制状态，如果能促进荷瘤机体由Th2向Th1逆转，去除免疫抑制，是肿瘤免疫治疗有效手段。目前治疗策略主要有: (1)直接注射IL-2、IFN或IL-12细胞因子；(2)利用上述因子进行基因治疗； (3)用抗Th2型细胞因子抗体进行逆转； (4)通过主动免疫方式体内激活Th1。 上
10、述方法已显示有良好的治疗前景。,三、Th1/Th2与I型糖尿病Th1型 （一）概述 I型糖尿病原称胰岛素依赖型糖尿病（insulin dependent diabetes mellitus，IDDM），是有一定遗传基础、在多种环境因子（病毒、细菌、药物）触发下， 由T细胞介导的器官特异性自身免疫病。临床特征为胰岛素分泌绝对不足所致的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱症。,（二）发病机制 正常状态下Th1/Th2处于动态平衡，与内分泌激素、神经递质等共同调节胰岛细胞分泌胰岛素功能。而具有遗传易感性的个体受到病毒感染等因素刺激时，会诱发上述平衡发生紊乱，产生针对胰岛细胞 的自身免疫反应，破坏胰岛 细胞，
11、使胰岛素分泌绝对不足，导致I型糖尿病的发生和 发展（图2）。,遗传易感性 病毒感染等 启动T细胞介导的 自身免疫反应 导致胰岛细胞破坏 胰岛素分泌绝对不足 I 型糖尿病发生 图 2 I型糖尿病的发生机制,（三）Th1/Th2免疫平衡在I型糖尿病发 病中的作用及其防治策略 实际上临床I型糖尿病的发病机制很复杂，涉及到细胞和体液免疫均发生异常（如以CD4、CD8侵润为主的胰岛炎，可直接破坏胰岛细胞；胰岛素自身抗体的产生也可导致胰岛素含量不足。Th1/Th2免疫平衡在I型糖尿病发病中具有重要作用， Th1型细胞促进该病发生、发展，而Th2型细胞则起保护作用。Th1/Th2型应答主要是通过其分泌的细胞
12、因子起作用。,某些胰岛细胞的自身抗原经APC处理后，与其膜上的MHCII类分子结合形成MHC复合物，在共刺激分子（B7）的辅助下，激活Th1细胞分泌IL-2、IFN，后者进一步激活巨噬细胞、细胞毒T细胞（CTL）、NK细胞等，这些细胞和免疫因子均可直接破坏胰岛细胞，导致胰岛炎，同时IFN 可抑制Th2细胞的产生。上述炎性因子还可诱导胰岛细胞表达Fas分子，与表达FasL的 CD4+ T细胞和 CD8 T细胞结合，导致细胞的凋亡。,返回,（三）Th1/Th2免疫平衡用于I型糖尿病 的防治策略 鉴于Th1细胞亚群占优势是发生I型糖尿病的原因，若应用某些手段使Th2亚群占优势则可阻断这种自身免疫反应
13、的发生。事实上在动物试验中，已经应用某些微生物制剂、佐剂等免疫刺激剂使机体产生“致耐受信号”，激活Th2细胞分泌IL-4、IL-10等细胞因子，下调Th1细胞因子的产生，同时由于巨噬细胞分泌的IL-10的升高抑制了IL-12的产生，总的效应是抑制了CTL,和巨噬细胞，从而防止了细胞的损伤和I型糖尿病的发生。 虽然有关Th1/Th2免疫平衡在I型糖尿病发病中的作用尚需深入研究，但是运用某些细胞因子或细胞因子的抗体使其逆转为Th2为主的保护性体液免疫，为预防和治疗I型糖尿病提供了新的思路和策略。,四、Th1/Th2与甲状腺功能亢进Th2型 （一）概述 甲亢中最常见的一种是毒性弥漫性甲状腺肿（hyp
14、erthroidism），主要是由于器官特异性自身免疫反应引起的甲状腺激素分泌过多所致。主要临床表现为甲状腺弥漫性肿大，高代谢症候群和突眼。由于此病的3个主要特征是爱尔兰医生Graves于1835年首先描述的，因而也叫Graves病。,（二）发病机制 病因尚不十分清楚，近年认为，该病是在遗传基础上由一些应激因素诱发的自身免疫性疾病，细胞和体液免疫都参与了本病的发生。其发病机制很可能是Ts细胞功能缺陷导致B细胞产生大量的促甲状腺素受体（thyroide-stimulating hor-mone receptor, TSH-R）抗体所致。然而，导致TSH-R抗体产生和形成的初始因素并不清楚，可能与
15、遗传因素有关。,1、Th1/Th2 免疫应答与Gravers 虽然，Gravers 患者体内存在多种针对甲状腺抗原的不同抗体，但目前认为在发病中起重要作用的只有TSH-R抗体，该抗体模拟TSH作用过渡刺激甲状腺滤泡细胞，导致甲亢。目前发现，Gra-vers病免疫应答以Th2型占优势，依据如下： （1）已知TSH-R抗体属IgG1亚类，由于Th2型细胞因子促进IgG1亚类的产生，故认为，Gravers病可能优势表达Th2型细胞因子，其免疫应答应以Th2型的免疫应答为主。,（三）研究进展,（2）Kallmann 等研究发现，Gravers病患者外周血中IL-1、4、10和IFN-等细胞因子浓度均高
16、于正常人，而血液中Th2型细胞因子浓度要高于Th1型细胞因子，总的免疫特征趋向于Th2型优势。目前认为，这些细胞因子可能源于甲状腺内侵润的T淋巴细胞。Heuer等研究发现，Graves病甲状腺组织中IL-4、IL-10表达水平升高，细胞因子谱呈明显的Th2型优势。IL-4和IL-10能促进B细胞和浆细胞的功能，使甲状腺产生大量自身抗体，激发和维持了体内的自身免疫反应。,（3）新近，Kocjan等测定了Graves病患者外周血单个核细胞中Th1/Th2类细胞因子的表达，结果表明，与正常人比较，其PBMC表达的Th2型细胞因子明显升高，而Th1型细胞因子明显减少，再次证明，Graves病患者的免疫应答以Th2型占优势。 2、Th1/Th2 免疫应答与Gravers病突眼 突眼是Graves病患者的主要表现之一，但同为Graves病，为什么有些患者发生突眼而另外一些患者不发生突眼？是否在免疫发病机制上存在差异。,
