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1、CYTOKINE,细胞因子,主要内容 细胞因子及其受体概述 细胞因子作用的共同特点 细胞因子的生物学作用及其机制 细胞因子与临床,一、概念细胞因子（cytokine,CK)乃细胞分泌的具有生物活性的小分子多肽物质的统称。细胞因子作为细胞间信号传递分子，在免疫细胞分化发育、调节免疫应答、介导炎症反应、刺激造血功能中均发挥重要作用，并参与人体多种生理和病理过程的发生和发展。目前，已发现200余种人类细胞因子。,细胞因子及其受体概述,二、细胞因子的分类（一）按产生CK的细胞类型分类1. 淋巴因子（lymphokine）: IL-23456 2. 单核因子（monokine）: IL-168、TNF-
2、3. 其他细胞产生的CK: EPO,( 二 ) 按CK作用的靶细胞类型分类白细胞介素（interleukin，IL）干扰素（interferon，IFN）肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）生长因子（growth factor，GF）趋化因子（chemokine）,白细胞介素（interleukin，IL） 自上世纪80年代起，鉴于陆续发现的多数细胞因子均来源于白细胞，并介导白细胞间的相互作用，故将它们统称为白细胞（间）介素。目前已证实，白细胞以外的其他某些细胞也可产生IL，但仍沿用此命名。
3、迄今已发现IL-1IL-35。,IL-1 Produced by macrophages, epithelial cells Activate vascular endothelium; fever; lymphocyte activation; mobilization of PMNs; induction of acute phase proteins (CRP, MBL) IL-2 Produced by T cells Proliferation of T, B and NK cells IL-4 Produced by Th2 cells, mast cells B cell act
4、ivation, proliferation, IgE response, induces Th2 and inhibits Th1 response,IL-8 Produced by monocytes, macrophage, fibroblasts, keratinocytes Increases tissue access for, and chemotaxis of PMNs IL-10 Produced by Th2 cells, monocytes B cell activation; suppression of macrophage activity; induces Th2
5、 and inhibits Th1 response IL-12 Produced by B cells, macrophages, DCs Induces Th1 and inhibits Th2 response, activates NK cells,干扰素（interferon，IFN）IFN具有干扰病毒复制的作用，故得名。根据干扰素的来源、生物学性质及活性，可将其分为IFN-、IFN- 和IFN- 。,IFN- ：主要由单核/巨噬细胞（及B细胞、成纤维细胞）产生；IFN- 主要由成纤维细胞产生。二者又称I型干扰素，其主要功能是抑制病毒复制。 IFN- 又称型干扰素：主要由活化的T细胞
6、和NK细胞产生，其主要功能是免疫调节。,IFN-主要的生物学活性,肿瘤坏死因子 （tumor necrosis factor，TNF）此因子由于其在体内外均可直接杀伤肿瘤细胞而得名。其家族成员约有30个。,TNF-：主要由单核/巨噬细胞及其他多种细胞产生 TNF- ：又称为淋巴毒素（lymphotoxin，LT），主要由淋巴细胞、NK细胞等产生,具有极为广泛的生物学活性：参与免疫应答、抗肿瘤、介导炎症反应、参与内毒素休克、引起恶液质等。,集落刺激因子 （colony stimulating factor，CSF）最早发现此类因子能刺激造血前体细胞在半固体培养基中形成相应细胞集落，故得名，它们是
7、一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增殖、分化并形成某一谱系细胞集落的细胞因子。,包括macrophage-CSF（M-CSF）、granulocyte-CSF（G-CSF）和GM-CSF 、erythropoietin（ EPO）。此外，IL-3可刺激多谱系细胞集落形成，又称为multi-CSF；stem cell factor（ SCF）可刺激干细胞分化为不同谱系血细胞。,生长因子 （growth factor，GF）GF乃一类可介导不同类型细胞生长和分化的细胞因子，包括：,transforming growth factor-（ TGF- ）、nerve growth factor（ N
8、GF）、epithelial growth factor （ EGF）、fibroblast growth factor （ FGF）、platelet-derived growth factor （ PDGF）、vascular endothelial cell growth factor （ VEGF）等。其中TGF-具有强免疫抑制作用，在细胞因子网络中发挥重要的下调免疫应答的作用。此外，在组织修复、IgA类别转换中也有重要作用。某些肿瘤细胞可分泌TGF-，可能与肿瘤细胞的免疫逃逸有关。,趋化因子（chemokine）乃一类对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族，已发现60余个成员。该家族
9、成员依据其分子N端半胱氨酸的数目及排列方式，可分为CC、CXC、C、CX3C四个亚家族。,CXC亚家族（如IL-8）主要对中性粒细胞具有趋化和激活作用。,CC亚家族： 如单核细胞趋化蛋白（monocyte chemoattractant protein，MCP）和RANTES（reduced upon activation normal T expression and secretion），主要对中性粒细胞以外的白细胞，尤其是单核/巨噬细胞具有趋化和激活作用。,C亚家族（如lymphotactin）对淋巴细胞有趋化作用。CX3C家族，以fractalkine为代表，对T细胞、单核细胞等有趋化
10、作用。,三、细胞因子受体（CKR） 细胞因子的重要生物学特征之一是其须与相应受体结合才能发挥生物学作用。细胞因子受体主要表达于细胞表面。 某些情况下（尤其受强免疫原性物质刺激），许多种类的细胞因子受体可从膜表面脱落，成为可溶性分子。这些游离形式的可溶性细胞因子受体（soluble cytokine receptor）可与膜型受体竞争，从而负向调节相应细胞因子的生物学作用。,* CKR分类：细胞因子受体主要根据其胞外区氨基酸序列的同源性和结构特点分为5个家族。1I型细胞因子受体家族,包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-12、G-CSF、GM
11、-CSF等的受体。其胞外区均含约200个aa的同源区，有4个保守的半胱氨酸和WSXWS(W色氨酸，S丝氨酸)基序。,* CKR分类： 2II型细胞因子受体家族,包括所有类型IFN和IL-10等的受体。其胞外区含4个保守的半胱氨酸，但无WSXWS基序。,* CKR分类：3免疫球蛋白超家族,包括IL-1、IL-6、M-CSF、SCF、PDGF等的受体。其胞外区含1个或多个Ig样结构域。,* CKR分类：4TNF受体家族,包括TNFR及其他重要的膜分子如CD40及死亡受体Fas、DR4、DR5等。其胞外区含若干个由约40个氨基酸组成的区域，每个区域含46个半胱氨酸。,* CKR分类：5趋化因子受体家
12、族，其跨膜区重复7次穿膜，是G蛋白耦联受体。多数趋化因子受体可与若干不同趋化因子结合。,细胞因子受体的公有亚基,I型和II型细胞因子受体家族的多数成员由2条或2条以上多肽链组成，其中一个为细胞因子特异性结合亚单位，也称私有链(private chain);另一个为信号转导亚单位，参与信号转导，常为若干种细胞因子受体共同使用，也称公有链(common chain)。,(一)理化特性* 属低分子量（660kD）的多肽或糖蛋白* 以单体、双体或三聚体存在* 可分为分泌型和跨膜型,细胞因子的共同特性,(二)产生与分泌特点* 多源性：同一种细胞因子可由多种细胞产生；一种细胞可产生多种细胞因子；* 瞬时性
13、：分泌是短暂的自限过程。,(三)生物学作用特点短暂性多效性重叠性拮抗性协同性,作用的短暂性,细胞因子通常并非预先合成，储存在细胞内，而是刺激因子作用于细胞后，激活细胞因子基因，经转录、翻译、加工后分泌至胞外。上述过程具有短暂性和自我调控的特点。另外，细胞因子的半衰期十分短暂。,作用的复杂性,1多效性 一种细胞因子可对多种靶细胞发挥作用，产生多种 不同的生物学效应。2重叠性 几种不同的细胞因子可作用于同一种靶细胞，产生相同或相似的生物学效应。3拮抗性 一种细胞因子可抑制另一种细胞因子的某些生物学作用。4协同性 一种细胞因子可增强另一种细胞因子的某些生物学作用。,作用方式,细胞因子作用的抑制性调节
14、（1）可溶性细胞因子受体（2）假受体（decoy receptor）：某些细胞膜表面可表 达细胞因子结合分子，其与细胞因子结合后并不启动胞内 信号转导，即不引发细胞应答。（3）某些天然细胞因子受体拮抗物占据CKR，却不启动信号转导。（4）具有负向调节作用的细胞因子如IL-4、IL-10、 IL-11、TGF-等。,细胞因子的生物学作用及其机制,细胞因子的生物学作用（一）参与免疫细胞的分化和发育（二）参与免疫应答、决定免疫应 答类型和免疫调节（三）介导天然免疫（四）介导炎症反应（五）其他,参与免疫细胞的起源和分化,T细胞与B细胞的分化和成熟,祖T细胞在胸腺内发育为成熟T细胞与祖B细胞在骨髓内发育
15、为成熟B细胞。此过程依赖于局部微环境，而细胞因子是构成局部微环境的重要因素。,免疫细胞在外周组织的分化,外周组织中免疫细胞的进一步分化，也有赖于细胞因子参与。例如，IL4、GM-CSF诱导单核细胞分化为DC；局部微环境中，IL-12促进Th0细胞分化为Th1细胞，IL-4促进Th0细胞分化为Th2细胞。,参与免疫应答与免疫调节,IFN-诱导APC表达MHC分子，促进抗原递呈； IL1,2,4,5,6等分别促进T/B细胞活化、增殖、分化； Th1产生IL2 IFN-TNF-，激活M，参与细胞免疫，Th2产生IL4,5,6,10等，刺激B细胞增殖分化为浆细胞，参与体液免疫； 多数CK具有正向免疫调
16、节作用，某些CK如IL10, TGF-则发挥负调节效应。,介导天然免疫,IL2,12,15可激活NK细胞杀伤病毒感染细胞； IL1,TNF,IFN-可激活单核巨噬细胞，增强其吞噬杀伤功能； IL1,6,TNF-,IFN-促进肝细胞合成多种急性期蛋白，促进对病原体的清除； 某些细胞因子可直接发挥效应，如IFN抑制病毒复制，TNF杀伤肿瘤细胞；,细胞因子在早期抗病毒感染中发挥重要作用,介导炎症反应,某些细胞因子称为促炎细胞因子，如IL1, IL6, TNF, IFN-和趋化因子等。 IL1, TNF-, IFN-可促进血管内皮细胞和白细胞表达黏附分子，有助于白细胞渗出；IL-8等趋化因子可吸引PMN、M等炎性细胞向炎症部位聚集；IL1, TNF-, IFN-和趋化因子可活化炎性细胞。此外， IL1, IL6, TNF-可引起发热，属于内源性致热源。,细胞因子的效应机制 CK+CKR诱导酪氨酸激酶等激活，启动信号转导途径MAP激酶途径、PI-3激酶途径、STAT途径、死亡信号传导途径等。,
