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1、CIK细胞免疫治疗在恶性肿瘤中的应用,生物治疗病区 丰恺超 2014-3-10,汇报内容：,CIK免疫细胞的概念及抗肿瘤机制 CIK免疫细胞的制备 CIK细胞免疫治疗在各种恶性肿瘤中的应用 生物治疗病区目前的工作及新技术的应用,免疫细胞治疗在肿瘤治疗中的概况,手术,放疗,化疗,免疫生物治疗,长期以来，部分从事肿瘤临床治疗的科学家认为免疫治疗是辅助治疗； 但随着肿瘤免疫认识的深入，越来越多的资料提示免疫学因素是肿瘤治疗不可或缺的考虑因素,宿主免疫系统对肿瘤进展具有调控作用，肿瘤内有效免疫细胞的存在与预后直接关联，然而，多数化疗药对免疫细胞具有剿灭作用，从而限制了免疫细胞对肿瘤的对抗反应。,通过激
2、发机体免疫反应的抗肿瘤途径 可能更有效与持久,免疫细胞治疗肿瘤的临床评价,30%,550,目前临床开展的免疫细胞种类:树突状细胞：DC细胞 细胞毒性T细胞（CTL） GDTC细胞（abT） 自然杀伤细胞：NK细胞 细胞因子诱导的杀伤细胞：CIK细胞 自然杀伤样T细胞:NKT细胞 肿瘤浸润淋巴细胞 ：TIL细胞,CIK细胞的概念,细胞因子诱导的杀伤细胞（Cytokine induced killer cells），是一种新型的免疫活性细胞，是将人外周血中的单个核细胞在体外用多种细胞因子如IFN-、IL-1、IL-2、anti-CD3单抗共同培养一段时间后获得的一群异质细胞，主要由CD3+CD56
3、+ 细胞和CD3+CD8+ 细胞两种细胞群构成，其中CD3+CD56+其主要的效应细胞，具有T淋巴细胞的强大抗肿瘤活性和非主要组织相容性复合体（MHC）限制性的特点，增殖速度快，杀瘤谱广，杀瘤活性高。,CIK的免疫表性,express both the T-cell marker CD3 and natural killer cell marker CD56 and non-MHC-restricted,CIK cells have intercellular adhesion molecule-l (ICAM-l).,CIK,CIK cells possess cytoplasmic gra
4、nules, which contain the protein perforin (cytolysin).,CIK cells are effective against FasL-positive malignant cells and cells with multidrug resistance (MDR),CIK cells can themselves secrete many cytokines, such as IL-2, TNF- a, GM-CSF and so on.,CIK cells migrated to tumor sites by the 7th hour af
5、ter injection and remained detectable at these sites for an additional 9 days,CIK免疫细胞的抗肿瘤机制,CIK免疫细胞的制备,培养扩增前后淋巴细胞总数及比例变化,CIK细胞免疫治疗联合化疗的临床路径,化疗开始,-1 1 2 3 4 5 12 13 14 15 20 21 22（天）,化疗前1-3天抽血50ml,12-15天内回输CIK细胞,化疗结束,第二次化疗,抽血培养第2疗程CIK,IL-2（100-200万U）皮下注射或静滴7-10天,备注： 1、必须于化疗开始前抽血； 2、抽血前1周内忌糖皮质激素治疗；,CI
6、K细胞免疫治疗在各种恶性肿瘤中的应用,多次输注CIK在老年恶性血液病临床治疗中的实践,多次输注CIK在老年恶性大B淋巴瘤临床治疗中的实践,DC-CIK/CIK治疗肿瘤的 “”,目前，我科共完成近2000余例，近10000人次,白血病微残 非T淋巴瘤，骨髓瘤等 肺癌 卵巢癌等妇科肿瘤 肝癌 胃癌/结直肠癌等消化系统肿瘤 肾癌、黑色素瘤等其他肿瘤 肉瘤（无效）,CIK细胞免疫治疗存在的问题,1、到达肿瘤位置：发生接触效应，体内难以实现 2、通过接触激发免疫细胞内的酶系统 实际上，输注的免疫细胞到达肿瘤部位的很少，缺乏靶向性。,新技术： 嵌合抗原受体T细胞（Chimeric antigen rece
7、ptor, CART） 在恶性肿瘤中的应用,嵌合抗原受体（CAR）为免疫细胞 靶向性治疗提供可能,国外开展的CART细胞的相关临床试验,我科目前已开展的CART细胞治疗,N Normanno, C Bianco, et al. Endocrine-Related Cancer (2003) 10, 1-21,Expression of ErbB Receptor in Human Cancers,EGFR signal transduction in tumour cells,设计原理：EGFR抗体表位绑定在杀伤力强的CD8/CD56阳性(CIK主要成分)T细胞表面,1、靶向性； 2、持续的杀
8、伤性； 3、酶系统激活,复发或难治性实体瘤,基线评估,实验室复核EGFRECOG 2血常规、IL-6血生化肿瘤标记物胸腹部CT或PET/CT细胞因子，送免疫室,靶病灶2cm,靶病灶2cm,-d10 -d7 0 d7 1mon 2mon,采集单个核细胞,化疗,不化疗,回输期间注意事项： 1. 持续心电监护 2. 回输前30min异丙嗪、苯海拉明抗过敏预处理 3. 回输过程中及回输后监测生命变化并记录， 4. 详细记录发热、寒战等不良反应开始及持续时间 5. 给予碱化、补液治疗，对症治疗,1.血常规 2.血生化 3.IL-6 4.细胞因子 5.RT-PCR,免疫室,每月复查项目： 1. 血常规 2
9、. 血生化 3. 肿瘤标记物 4. IL6 5. 细胞因子 6. RT-PCR 7. CT或PET/CT,CART-EGFR检查治疗流程图,CT或PET/CT复查,CR,PR或SD,PD,每月复查、随访,RT-PCR拷贝数,每月复查、随访,RT-PCR拷贝数,CART-EGFR again,新发肿瘤病灶,原病灶增大,更换方案,靶病灶穿刺活检,富含免疫细胞,无或少量免疫细胞,RT-PCR拷贝数,RT-PCR拷贝数,观察,CART-EGFR again,可CART-EGFR again或更换方案,CART-EGFR检查治疗流程图,PFS,SafetyToxicity,典型病例,患者李XX，女，55岁，2012年12月确诊左肺中低分化腺癌期、多发骨转移、肝转移、左侧胸腔积液，确诊后给予过化疗、放疗及吉非替尼等治疗，病情进展后于我科接受CART-EGFR免疫治疗，病情缓解，PFS：5.7个月，进展后复查病理，EGFR表达强度及比例明显降低，病理切片以EGFR阴性癌细胞为主。,影像学比较,CART前,CART后-1month,CART后-3month,影像学比较,CART前,CART后-1month,CART后-3month,CAR-EGFR T细胞治疗前后肿瘤细胞EGFR抗原表达变化,治疗前,治疗后,
