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1、生物制剂的应用进展,临床免疫学的历程,微生物疫苗 消灭了很多传染性疾病 免疫诊断技术 提高了传染病、肿瘤和免疫性疾病的认识和诊断水平 免疫靶向治疗 给我们带来了什么？,Nature Immunology (9): 759-761 (2001),自身免疫性疾病的发生机制,针对发病机制中的一定环节 主要药物是生物制剂(蛋白质) 单克隆抗体 可溶性生物因子受体 生物因子本身 调节细胞（T细胞、B细胞等） 生物疫苗,“生物靶向治疗”概念,生物靶向制剂发展史：,风湿性疾病治疗中在研的靶点,T cell targets: Anti-CD3 Anti-CD4 Anti-CD40L CTLA4-Ig B ce
2、ll targets: Anti-CD20 Anti-CD22 Anti-B7 Anti-BLys TACI-Ig LJP394,Cytokine targets: Anti-IFN (a or g) Anti-TNFa Anti-IL6R Anti-IL-10 Complement system targets: Anti-C5 C3 convertase inhibitor (Crry-Ig) Regulatory cell targets: CD4+CD25+ T cells Stem cell transplantation,全球(待)上市的TNF拮抗剂,TNF在类风关中致病机理,什么
3、是TNF-,TNF-是一种具有多种生物学活性的细胞因子,主要来源于单核细胞和巨噬细胞。 T淋巴细胞、中性粒细胞、肥大细胞及内皮细胞在一定条件下也能产生。 成熟TNF-分子量为17KD,以三聚体形式与细胞表面的TNF受体(TNFR)结合,介导多种生物学活性。 正常水平的TNF-可以参与抵抗细菌、病毒和寄生虫的感染,促进组织修复,引起肿瘤细胞凋亡等。 TNF-在体内的大量产生和释放则会破坏机体的免疫平衡,与其他炎症因子一起产生多种病理损伤,如类风湿性关节炎(RA)。 应用TNF-的拮抗剂降低疾病中的TNF-水平,为疾病的治疗提供了一种新的途径。,TNFa是RA 关节损伤的重要炎性因子,Choy E
4、HS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-916.,促炎因子与抗炎因子的“平衡”,TNFa受体阻滞剂的作用机制,竞争性地结合肿瘤坏死因子（TNF），阻断免疫细胞的信号传递，从而抑制肿瘤坏死因子活性，调节炎症反应过程,依那西普 ( etanercept ),为一可溶性TNF受体，可中和TNF的体内活性 单独使用与MTX疗效相当，副作用小于MTX 目前疗效最为肯定的生物制剂,用法、规格与价格,成人推荐剂量：25mg/次，用1ml注射用水溶解，皮下注射，2次/周 儿童0.8mg/kg.w 规格:25 mg/支 零售价：670元/支,依那西普适应症 （etan
5、ercept FDA 批准）,1998 类风湿关节炎（2005 中国） 1999 幼年型类风关（唯一批准的药物） 2002 银屑病关节炎 2003 强直性脊柱炎（已报批） 2004 银屑病（已报批）,美国ACR类风关治疗指南（2002年修订）,与传统DMARDs比较,美国ACR类风关治疗指南（2002年修订）。 Arth & Rheu, Vol 46, No 2, (2002), pp328-346,与传统DMARDs比较,传统治疗方法不能阻止RA的病情进展,生物制剂治疗1年：关节SHARP评分变化,D van der heijde et al. the TEMPO trial. Lancet
6、.2004 Feb 28;363(9410):675-81,生物制剂治疗3年：关节骨侵蚀得到逆转,Ept:etanercept Ept,25mg,每周2次 TSS:Total Sharp Score *p.05, etanercept vs MTX p.05, combination vs MTX p.05,combination vs etanercept,*,*, , ,SUSTAINED HALTING OF JOINT DAMAGE WITH COMBINATION ETANERCEPT AND METHOTREXATE: 3-YEAR RESULTS FROM THE TEMPO T
7、RIAL Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl II):509,生物制剂的使用 死亡率下降,美国从1998 2005: 生物制剂使用达 40%,Michaud et al. Presented at: EULAR 2006. Amsterdam,the Netherlands. Abstract FRI0090.,Percentage of RA Patients Using Medication in Average Month,对生物靶向治疗的看法,应用与否反映医院的专科治疗水准 肯定的疗效和费用高昂的矛盾 变通的治疗方案可能是目前解决问题的方法 剂量的掌握 疗程的掌握
8、以其作为早期病情控制的桥梁 伍以传统的DMARDs，可进可退 改善患者的治疗观念可调动其配合力度,问题1：为何早期使用生物制剂？,损伤是早期RA的临床表现之一 RA治疗的“窗口期”,损伤是早期RA的临床表现之一,常规检查难以早期发现RA的骨质破坏,RA损伤的检查需要敏感的方法MRI,早期RA：治疗的理想窗口（DMARDs）,早期治疗：病情改善更理想(Etanercept),问题2：轻中度患者和重度患者哪种疗效好？,轻中度患者疗效好RA的后期损伤不单独是免疫本身的因素治疗已经错过“窗口期”,轻中度RA患者疗效明显好于重症患者,轻中度RA患者疗效明显好于重症患者,问题3：TNF拮抗剂是否能抑制骨破
9、坏？,可抑制破骨细胞的活性， 抑制骨破坏的进程。,破骨细胞是导致骨侵蚀的关键之一,RANKL/RANK/OPG信号通路,RANKL：核因子KB受体激活剂配体 RANK：破骨细胞表面RANKL的受体 OPG：成骨细胞产生骨保护素,TNF通过RANKL使破骨细胞活性增加,TNF抑制剂抑制破骨细胞的活性，减少骨破坏,Christopher T. et al. J. Clin. Invest. 111:821831 (2003). 821832,Etanercept 抑制破骨细胞产生,p0.05,未用OPG刺激,OPG,OPGENT,Etanercept ：OPG增加， RANKL表达减少,RA病人，
10、n=9，Eternacept, 25mg/biw, 治疗前和治疗后9周，取滑膜,ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 1, January 2006, pp 7681,Etanercept+MTX抑制骨破坏的典型案例,患者出生日期：1947.04.20 RA确证年份： 1998,治疗前,治疗2年后,ETN+MTX，3年后骨侵蚀得到修复,L. SILVA et.al. Rheumatology 2008; 1 of 2,问题4：如何用药,剂量：足量！初始疗程：三个月？联合传统的DMARDs？是！如何维持治疗？,1000,100,10,1,0.1,4,0,8,12
11、,16,20,24,Weeks,Concentration (g/mL),TNFa拮抗剂的药代动力学,q8w, every 8 weeks; EOW, every other week Simulations are based on Zhou H, et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 2004;42:267276 for etanercept; St Clair EW, et al. Arth Rheum. 2002;46:14511459 for infliximab; and data on file at Abbott for adalimumab,3个
12、月疗效达到平台，治疗3年持续有效,Ann Rheum Dis published online 15 Mar 2006,联合用药：一年后关节SHARP评分变化,D van der heijde et al. the TEMPO trial. Lancet.2004 Feb 28;363(9410):675-81,联合用药：效果更好(Adalimumab),MTX：7.520 mg/w可以更改传统DMARDs的种类：LEF，HCQ，SASP可以联合皮质激素,联合用药的种类,如何维持治疗？继续？减量？停用？,问题5：无效怎么办？,一种生物制剂无效可换用其它生物制剂联用二种以上的生物制剂，有风险！,
13、换用其它的TNF拮抗剂仍然有效,B细胞作为抗体生成细胞的前体 B细胞作为抗原递呈细胞和T细胞的激活细胞 B细胞产生促炎症细胞因子 T细胞在RA滑膜中的聚集和活化需要B细胞的参与,B细胞在RA中的作用,针对B细胞的生物靶向治疗,抗CD20单抗(Rituximab, RTX) 抗BlyS抗体(Belimumab) 抗CD22抗体(Epratuzumab) BLyS受体融合蛋白(TACI-Ig, Br3-Fc),Rituximab 治疗TNF 拮抗剂无效的患者,问题6：产生抗生物制剂抗体，影响疗效？,根据抗体的种类，影响疗效程度不同,抗IFX抗体会影响IFX治疗RA患者的疗效,抗抗体 阴性患者 （2
14、0/29）,抗抗体 阳性性患者 （8/22）,EULAR疗效达标患者百分比,51例患者经IFX+MTX治疗1年后，抗IFX阳性率为43%(22/51),P = 0.04,抗IFX抗体最高水平(AU/mL),治疗有效患者,治疗无效 患者,42,9,Wolbink GJ, et al. Arthritis Rheum. 2006;54:711-5.,放免法测IFX抗体,P = 0.025,IFX治疗AS欠佳与抗IFX抗体有关,de Vries MK, et al. Ann Rheum Dis.2007;66:1252-4.,血清IFX波谷浓度(mg/L),治疗有效患者 (n=21),治疗无效 患者
15、 (n=17),8.2,6.3,依据ASAS20，54周时 有效与无效患者IFX血清浓度,54周时抗IFX抗体阳性与阴性患者 ASAS20达标率,抗IFX抗体 (-)患者,抗IFX抗体 (+)患者,74%,9%,ASAS20达标率(%),使用IFX6周即可发现抗IFX抗体 12周出现抗Fab抗体,Svenson M, et. al. Rheumatology.2007;46:182834.,抗IFX抗体(B/T%),抗Fab抗体(B/T%),治疗月数,治疗月数,抗IFX抗体阳性与IFX输液反应有关,Paolo Campia,et al. Current Opinion in Allergy a
16、nd Clinical Immunology 2007, 7:393403,治疗6个月后，IFX应答率下降,Finckh A, et al.Ann Rheum Dis. 2006;65:746-52.,联用MTX或加大IFX剂量可以抑制抗IFX抗体的产生,Maini RN, et al. Arthritis Rheum. 1998;41:1552-63.,抗IFX抗体阳性患者百分比,IFX 1mg/kg,IFX 3mg/kg,IFX 10 mg/kg, 不联用MTX 联用MTX,TNFBA剂量增加-时间曲线,Finckh A, et al.Ann Rheum Dis. 2006;65:746-52.,治疗1年后，IFX剂量平均增加12%（增幅：24 mg/2月 或3.01 mg/w)治疗2年后，IFX剂量平均增加18%（增幅：37 mg/2月 或4.60 mg/w)ETN或ADA的剂量增幅呈负增长趋势,剂量增加导致费用增加 而且增加不良反应发生风险,
