肾上腺皮质激素类药物2

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1、,第三十五章肾上腺皮质激素类药物药学院药理学教研室刘瑞丽,学习目标,一、掌握糖皮质激素的药理作用、临床应用、不良反应、应用注意事项及禁忌证。 二、熟悉糖皮质激素的体内过程、用法及疗程；熟悉糖皮质激素的生理作用。 三、了解糖皮质激素的抗炎机制；了解盐皮质激素及皮质激素抑制药。,被膜,皮质,髓质,球状带,束状带,髓质,被膜,网状带,皮质,肾上腺,应激及肾上腺皮质激素分泌的调节,每日一次或隔日一次给药：早上8时给药； 停药：先停晚上。,肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律性,早晨8时左右血中浓度最高，随后逐渐降低，零时到2时降至最低点，以后又逐渐升高。成人一般每日分泌20-30 mg。 如长期使用超过30

2、mg，垂体分泌ACTH减少， 可引起肾上腺皮质萎缩。,第一节 糖皮质激素类药物,糖皮质激素是体内重要的内分泌激素，具有广泛的生理作用： 调节机体的主要物质代谢 调控机体器官的发育和功能 参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡,天 然：可的松，氢化可的松 人工合成：泼尼松，泼尼松龙，地塞米松 曲安西龙，倍他米松，氟轻松等按作用时间长短：,按来源：,糖皮质激素的分类,短 效：可的松，氢化可的松 ,泼尼松，泼尼松龙 中 效：对氟米松，氟泼尼松龙，曲安西龙 长 效：地塞米松，倍他米松,抗炎作用 糖代谢半衰期,水盐代谢等效剂量,注: 氟轻松外用,水盐代谢副作用 和抗炎作用都很强。,常用糖皮质激素类药物

3、比较,糖皮质激素,GC作用广泛而复杂，且随剂量不同而异 生理情况下所分泌的GC主要影响物质代谢的过程 超生理剂量的GC则有抗炎、抗免疫、抗毒、抗休克等药理作用,糖皮质激素的药理作用-对物质代谢的影响,核酸代谢,诱导合成特殊mRNA，抑制细胞膜转运功能蛋白质； 促进肝细胞中其他多种RNA及某些蛋白酶的合成,细胞合成代谢 受到抑制 影响多种物质 代谢,糖皮质激素的药理作用对物质代谢的影响,水和电解质代谢,弱盐皮质激素作用 抗VitD的作用，减少钙的吸收,保钠排钾 排钙磷 骨质脱钙骨质疏松,糖皮质激素的药理作用对物质代谢的影响,糖皮质激素的允许作用,定义：糖皮质激素对有些组织细胞虽然无直接活性，但给

4、其他激素发挥作用创造有利条件。例如：糖皮质激素对儿茶酚胺血管作用。,糖皮质激素的抗炎作用,1、抗炎作用： 非特异性强，各种原因所致类症反应均有效。 1) 早期：抑制渗出，缓解症状，改善全身状况。,2) 后期： 抑制毛细血管和成纤维C增生。 延缓肉芽组织的形成，减轻后遗症。,对急性炎症： 利：抑制炎症的病理反应，缓解炎症的症状。 弊：降低了机体的防御机能，可导致炎症扩散。 对慢性炎症：利：预防炎症后期的粘连和疤痕形成。弊：可延缓伤口的愈合。,糖皮质激素的免疫抑制作用,作用于免疫过程中多个环节；小剂量抑制细胞免疫 大剂量干扰体液免疫。 作用特点： 抑制巨噬细胞处理、吞噬抗原 抑制免疫母细胞的增殖和

5、分裂；抑制B细胞转化为浆细胞 破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使淋巴细胞移行至血管外，血液中LC,抑制抗原-抗体反应引起的肥大细胞脱颗粒，减少组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等过敏介质的产生。,糖皮质激素的抗过敏作用,糖皮质激素抗休克作用,主要用于感染中毒性休克 1.心血管对儿茶酚胺的敏感性，加强心肌收缩力 2.降低对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环 3.稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子(MDF)形成 4.提高机体对细菌内毒素的耐受力,糖皮质激素其它药理作用,糖皮质激素其它药理作用,糖皮质激素作用机制,影响基因表达 （基因效应） 通过胞内受体介导 影响细胞内大约10-20%基因的表达

6、方向：上调/下调,糖皮质激素（GCS）基本作用模式 CBG：皮质激素转运球蛋白；S：糖皮质激素 ；R：糖皮质激素受体；R*：激活的糖皮质激素受体； HSP：热休克蛋白；IP：免疫亲和素,R,R,IP,IP,S,IP,HSP70,HSP90,R*,R*,激素-受体 二聚体（激活）,R*,R*,DNA,GRE,转录复合体 （RNA聚合酶等）,pre- mRNA,mRNA,生物效应,功能蛋白,细胞浆,细胞核,编辑,（不稳定）,CBG,IP,IP,S,S,IP,S,S,S,S,S,S,促进炎症细胞凋亡,糖皮质激素抗炎作用机制,糖皮质激素抗过敏作用机制,临床应用,1. 替代疗法：（1）急慢性肾上腺皮质功

7、能减退症（2）脑垂体前叶功能减退。 （3）肾上腺次全切除术后。,2. 严重急性感染：中毒性感染或同时伴有休克者中毒性菌痢，暴发性流行性脑膜炎，败血症，中毒性肺炎，急性粟粒型肺结核等。足量有效的抗生素控制感染为主要措施 联用皮质激素以控制症状度过危险期 采用大剂量冲击疗法 先停激素，后停抗生素 病毒、真菌感染一般不用,一般感染能用吗？,严重急性感染用药目的：1.增加机体对有害刺激的耐受性，减轻中毒反应；2.为抢救争取时间,防止某些炎症后遗症 某些主要脏器的炎症（如：胸膜炎、心包炎、脑炎等）损伤修复时，如产生粘连及瘢痕可引起严重功能障碍。对虹膜炎、角膜炎、视网膜炎、视神经炎等非特异性眼炎，应用后可

8、迅速消炎止痛、防止角膜混浊和疤痕、粘连的发生 （角膜溃疡者禁用）。,3. 自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病（1）自身免疫性疾病：风湿性及类风湿性关节炎、风湿性心肌炎、全身性红斑狼疮、肾病综合征等应用糖皮质激素可缓解症状。多发性皮肌炎，首选糖皮质激素类药物。（2）过敏性疾病：荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、接触性皮炎、血清病、过敏性休克、支气管哮喘等。以上疾病应以肾上腺素受体激动药和抗组胺药为主。糖皮质激素类药物作为辅助用药。（3）器官移植排斥反应,4. 抗休克治疗（1）感染中毒性休克a. 配合足量、有效抗菌药物；b. 早用、短时间，大剂量突击疗法。待产生效果后即可停药。（2）过

9、敏性休克首选什么药？（3）心源性休克，低血容量休克等,5. 血液病（1）急性淋巴性白血病，恶性淋巴瘤。（2）血小板减少性紫癜，再生障碍性贫血，粒细胞减少症，血小板减少症等。 6. 局部用药（1）皮肤病：湿疹、接触性皮炎、肛门搔痒等 （止痒、 消炎、退肿疗效显著）（2）眼科：虹膜炎、角膜炎、视神经炎、视网膜炎等。,1. 类肾上腺皮质亢进综合征：（1）血糖升高，引起糖尿。（2）高血压、低血钾 （3）皮肤变薄，骨质疏松，肌肉萎缩（4）异常肥胖：满月脸，水牛背，向心性肥胖。,不良反应-长期大剂量应用,2. 消化系统并发症：促进胃酸和胃蛋白质酶分泌，抑制胃黏液泌，降低黏膜抵抗力，故可诱发或加重溃疡病。,

10、3. 诱发或加重感染：糖皮质激素抑制免疫功能，抗炎不抗菌，尤其在机体抵抗力降低时更易发生。 4.白内障和青光眼抑制晶状体上皮Na+-K+泵功能，导致晶状体纤维积水和蛋白质凝集。,不良反应-长期大剂量应用,5. 心血管系统并发症：水钠潴留和血脂升高引起高血压和动脉粥样硬化。6. 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延缓、生长发育迟缓：7.对妊娠的影响：增加胎盘功能不全、新生儿体重减少或死胎的发生率。8.糖尿病9.其他：可诱发精神异常或癫痫发作。,不良反应：长期大剂量应用可引起 严重不良反应,病例某女，52岁，患支气管哮喘20余年。依赖糖皮质激素10余年。应用泼尼松的量最多15 mg，每日4次；最少时为1

11、0 mg，每日两次。就诊时仍按此量服用。患者自述年轻时身材苗条，得病以后逐渐发胖。检查：体重110 kg ，血压160/110 mmHg，满月脸， 面、背部及上唇毛发粗厚，腹、臀及双大腿有紫纹，双肺可闻及哮鸣音，尿常规有微量蛋白。,诊断：支气管哮喘；类肾上腺皮质功能亢进综合征。,治疗：二丙酸氯地米松气雾吸入：40 mg，qd。泼尼松：15 mg，qd。治疗二个月，哮喘基本控制，体重下降15 kg。将泼尼松用量降至10 mg，每日一次，二丙酸氯地米松继续按原量吸入。又经一月，体重降至90 kg ，哮喘偶有发作，于发作时加服泼尼松5 mg 即可控制症状。后将泼尼松改为15 mg ，隔日一次，二丙酸

12、氯地米松继续吸入。,一个月后，到某医院复诊，该院医生不了解将泼尼松改为隔日疗法用药用意，认为集中给药不利于保持血中药物有效浓度，将泼尼松改为10 mg，每日3次。,诊断：支气管哮喘；类肾上腺皮质功能 亢进综合征。,诊断：支气管哮喘；类肾上腺皮质功能 亢进综合征。,患者第三次就诊时体重增至100 kg以上，建议隔日用药，但没有被接受。 第四次就诊时因消化道出血伴发骨折住院，泼尼松用量为每日40 mg左右，必要时加服5 mg ，并积极止血治疗，血糖明显升高，精神状态不佳，于一日夜间突然死亡。,尸检 四肢消瘦，全身脏器满布大小不等的脓肿，脓肿内细菌培养为白色念珠菌感染。诊断 1. 白色念珠菌败血症2

13、. 双侧肾上腺皮质萎缩3. 类肾上腺皮质功能亢进综合征4.消化道出血,分析 1. 机体免疫功能下降，抵抗力降低，并发真菌 感染白色念珠菌败血症2. 肾上腺皮质萎缩3. 类肾上腺皮质亢进症状：四肢消瘦，高血压，糖尿病4.骨折5.消化道出血,反跳现象及停药症状 减量过快；突然停药 疾病复发或加重,医源性肾上腺皮质功能不全,肾上腺危象,减量过快 突然停药 停药后1年内遇严重应激,停药反应,停药反应-糖皮质激素抵抗,产生机制 1、糖皮质激素受体的异常 （1）受体数量减少 （2）受体亲和力降低 （3）受体结构异常 （4）GR的过度表达,停药反应-糖皮质激素抵抗,2、糖皮质激素进入细胞的途径异常 3、转录

14、因子对糖皮质激素受体的抑制作用 4、热休克蛋白90（HSP90）对糖皮质激素 受体的抑制作用 5、细胞因子的异常：可影响糖皮质激素受 体的表达或降低其亲和力。,糖皮质激素停药反应总结,给药剂量、方法和疗程,全身给药大剂量冲击疗法 一般剂量长期疗法 小剂量替代疗法 局部外用,1、大剂量冲击疗法,适用范围：急性、重度、危及生命的疾病的抢救，如感染中毒性休克、急性移植排斥反应、严重急性感染等急症 。,给药方法：常用药物：氢化可的松 途径：静脉给药 剂量：每日数百至1000 mg 疗程：35天,2、一般剂量长期疗法,适用范围：自身免疫性疾病、白血病、肾病综合征 给药方法：常用药物：泼尼松途径：口服给药

15、 剂量：每日10-30 mg, Tid，获得临床疗效后逐渐减量； 最小维持量应稍高于生理分泌量； 维持量用法：1）每日晨给药法；2）隔日晨给药法疗程：视病情而定 (数月数年),维持量用法：1）每日晨给药法；2）隔日晨给药法每日晨给药法采用短效的可的松或氢化可的松，一日量一次清晨(7-8时)服用。,隔日晨给药法也称隔日疗法，每2日的剂量隔日清晨1次给予。 采用中效类的泼尼松或泼尼松龙,3、小剂量替代疗法,适用范围：肾上腺皮质功能不全（包括肾上腺危象、阿狄森氏病），垂体功能减退及肾上腺次全切除术后。 给药方法： 常用药物：氢化可的松 途径：口服给药 发生严重应激状况时需静脉滴注氢化可的松约300-

16、400 mg/d 剂量：每日氢化可的松20-30 mg 疗程：视病情而定 (数月-数年，有的需终生给药）,终生用药,糖皮质激素的临床应用、用法与疗程小结,糖皮质激素类药物总结,糖皮质激素类药物总结,糖皮质激素类药物总结,糖皮质激素类药物总结,糖皮质激素禁忌症,骨折、创伤修复期、胃肠吻合术后 消化性溃疡 糖尿病、孕妇 高血压、动脉粥样硬化 有精神病和癫痫病史者 抗菌药不能控制的感染,思考题,1. 论述糖皮质激素的药理作用、用途及主要不良反应。 2. 糖皮质激素临床应用有哪几种方法？各在什么情况下应用？ 3. 糖皮质激素分泌的昼夜规律有什么临床意义？ 4. 糖皮质激素体内过程与临床用药有什么关系？ 5. 简述糖皮质激素的抗炎机理及利弊。,