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1、中枢神经系统药理,肖青,CNS药理学概论,ACh功能与觉醒、学习、记忆和运动调节有关，治疗老年性痴呆与帕金森病药物影响其功能。 氨基酸：脑内抑制性神经递质，如GABA。 弱酸性氨基酸：脑内兴奋性神经递质，如NMDA。 DA受体：与帕金森病及精神分裂症有关。,苯二氮卓类 巴比妥类 其它类,镇静催眠药,镇静催眠药sedatives-hyponotics：抑制CNS，缓解过度兴奋，引起近似生理睡眠的药物。 睡眠： REMS-NREMS（1,2,3,4期；3,4为SWS）,睡眠障碍,睡眠发动与维持障碍（disorders of initiating and maintaining sleep-DIMS
2、） 过度睡眠障碍（disorders of excessive somnolence-DOES） 睡眠觉醒节律障碍（sleep-wake schedule disorders） 与特定睡眠阶段有关的睡眠障碍,失眠,入睡困难sleep onset insomnia 睡眠持续困难maintenance insomnia 早醒terminal insomnia短暂失眠（应激事件） 短期失眠（2-3周） 长期失眠（3周）,镇静催眠药作用特点,镇静,昏迷,麻醉,催眠,Increasing dose,A药,B药,CNS effects,苯二氮卓类 Benzodiazepines,Benzodiazepin
3、es多为1,4苯并二氮卓的衍生物。,不同衍生物作用各有侧重。,苯二氮卓类 Benzodiazepines,长效类： 地西泮(diazepam, t1/2:3060h) 氟西泮(flurazepam, t1/2:50100h) 中效类： 氯氮卓(chlordiazepoxide, t1/2:515h) 奥沙西泮(oxazepam, t1/2:510h) 短效类： 三唑仑(triazolam, t1/2:24h),苯二氮卓类 Benzodiazepines,苯二氮卓类 Benzodiazepines,作用部位：CNS内-氨基丁酸（GABA）能神经末稍的突触部位苯二氮卓受体。该受体分布以皮质边缘系统
4、和中脑脑干和脊髓。 作用机制（见图）：促进GABA与GABAA受体结合而使Cl-通道开放的频率增加，Cl-内流增加。,苯二氮卓类 Benzodiazepines,Cl-,GABA,Barbiturate,BD,Steroid,Picrotoxin,苯二氮卓类 Benzodiazepines,膜片钳记录GABA激活的单通道Cl-电流。,苯二氮卓类 Benzodiazepines,奥沙西泮I,去甲地西泮L,氯氮卓I,去甲氯氮卓I,地莫西泮L,地西泮L,结合物,肾排泄,三唑仑S,-羟代谢物S,体内过程：口服吸收良好，肌注吸收慢不规则，快速显效应静注。,苯二氮卓类 Benzodiazepines,不良
5、反应：头昏、嗜睡、乏力；大剂量共济失调；中毒昏迷和呼吸抑制但安全范围大。久服依赖性和成瘾。 特异解毒药：氟马西尼flumazenil,巴比妥类 Barbiturates,Barbiturates为巴比土酸在C5位上进取代的一组中枢抑制药。 作用机制：增强GABA介导的Cl-内流使Cl-通道开放时间延长,临床应用：(1)镇静催眠 (2)惊厥、癫痫(3)麻醉。,其他镇静催眠药,水合氯醛 chloral hydrate CCl3CH(OH)2具有良好镇静催眠及抗厥作用。消化性溃疡病人禁服。丁螺环酮 buspirone 唑吡坦 zopidem 佐匹克隆 zopiclone,长期失眠治疗,理想的催眠药：
6、 (1)快速吸收，快速诱导睡眠； (2)无不良反应；不留镇静作用； (3)最佳半衰期，维持足够睡眠； (4)不影响睡眠结构； (5)不与乙醇起相互作用； (6)不易产生耐受性与依赖性； (7)即使过量使用也不会有生命危险。,长期失眠治疗,合理用药原则： (1)尽量明确失眠原因； (2)了解过去用药史； (3)按“性价比”用药； (4)严格掌握禁忌证：艾司唑仑等； (5)用药剂量个体化； (6)及时评估疗效、调整剂量； (7)短期（3-4周）用药、逐渐减量至停药。,长期失眠治疗,镇静催眠药选用： (1)根据半衰期选药：短效宿睡现象轻；中效睡眠持续时间长；长效还有次日抗焦虑作用。 (2)三环类抗抑
7、郁药对部分患者效佳； (3)急性躯体疾病；唑吡坦（肺功能差者更安全）、三唑仑； (4)慢性疲劳综合征：阿米替林； (5)痴呆：光照疗法、褪黑素；,长期失眠治疗,镇静催眠药选用： (7)精神障碍：抗抑郁药。 (8)PTSD：TCAs、MAOIs、可乐定； (9)昼夜节律紊乱；光照疗法、 褪黑素； (10)酒精依赖：抗组胺镇静剂； (11)戒除兴奋剂、毒品、可卡因等：卡马西平、丙戊酸钠； (12)中枢性睡眠呼吸暂停综合征：药物治疗不作首选。,长期失眠治疗,失眠药物治疗注意事项： (1)所有镇静催眠药均有耐受与依赖性；用药一般不超过3-4周。 (2)开始治疗剂量、睡眠改善的减量。 (3)部分疾病禁用
8、（呼吸暂停） ； (4)长效药物白天镇静易发事故； (5)其它中枢抑制药合用、作用叠加； (6)药物有肌松作用、易跌倒；,抗癫痫药抗惊厥药,抗癫痫药anti-epileptic drugs 癫痫类型：各种原因引起的脑灰质的偶然、突发、过度、快速和局限性的放电而导致神经系统功能紊乱的慢性疾病。分为大发作、小发作、局限性发作及癫痫持续状态等。 用药目的：在于减少或防止发作。需长期服药。 药物机制：抑制病灶神经元过度放电；遏制异常放电的扩散。,苯妥英钠 Phenytoin Sodium,药理作用和机制：降低细胞膜对钠和钙离子的通透性，产生膜稳定作用。,临床应用：(1)癫痫：大发作、部分性发作的首选药
9、物之一；(2)中枢疼痛综合征；(3)心律失常。,苯妥英钠 Phenytoin Sodium,体内过程：口服吸收慢不规则；强碱不肌注；可作静滴。 不良反应 剂量有关神经系统反应、心律失常。 慢性毒性反应：齿龈增生 造血系统反应：叶酸缺乏 低血钙和佝偻病等。 过敏反应； 4.致畸反应； 药物相互作用：肝药酶诱导剂。,苯妥英钠 Phenytoin Sodium,卡马西平,carbamazepine 酰胺咪嗪 机制：稳定细胞膜（阻滞钠通道）。 应用： (1)大发作、局限性发作的首选药物之一； (2)精神运动性发作疗效较好， (3)中枢疼痛综合征； 不良反应：用药早期：头昏、眩晕、呕吐、共济失调等；少见
10、严重反应：骨髓抑制、肝损害、心血管虚脱等。 体内过程：口服吸收慢不规则。,苯巴比妥 扑米酮,Phenobarbitol; Primidone 苯巴比妥对除失神小发作以外各种癫痫有效；扑米酮对部分性和大发作效优。 苯巴比妥不良反应是中枢抑制症状。 扑米酮类似于苯巴比妥。,乙琥胺 ethosuximide,乙琥胺是防治癫痫失神小发作的首选药。对其它癫痫无效。,常见副作用：眩晕、呃逆等。偶有嗜酸性白细胞增多症和粒细胞缺乏症。严重可发生再障。,丙戊酸钠 sodium valproate,丙戊酸钠为一种不含氮的广谱抗癫痫药，对各种癫痫都有一定疗效。 作用机制： (1)增强GABA作用（抑制GABA的降解
11、酶系）；(2)抑制电压敏感性钠通道。,不良反应：轻，主要为肝损害；血液系统损害。,苯二氮卓类 Benzodiazepines,地西泮diazepam 氯硝西泮clonazepam 硝西泮nitrazepam 氯巴占clobazam。 iv地西泮：治疗癫痫持续状态的首选药(1mg/min)。,硝西泮：肌阵挛性癫痫、不典型小发作、婴儿痉挛。 氯硝西泮 氯巴占：各型癫痫。,其它抗癫痫药,氟桂利嗪：强效钙拮抗剂，临床用于各型癫痫，不良反应有困倦和体重增加。 拉莫三嗪：苯三嗪类衍生物，作用与苯妥英钠相似，阻滞电压依赖性钠通道。临床用作成人部分发作的辅助治疗药。 托吡酯：用于部分癫痫发作，尤其是难治性癫痫
12、，作为辅助治疗药物。,抗惊厥药,惊厥：指由各种原因引起CNS过度兴奋所致的全身骨骼肌不自主的强烈收缩。 常见：小儿高热、破伤风、癫痫大发作、子痫、中枢兴奋药中毒。 常用药物：巴比妥类、水合氯醛、安定、硫酸镁等,硫酸镁,药理作用：(1)口服MgSO4有泻下和利胆作用; (2)注射MgSO4可产生中枢抑制、骨骼肌松弛、心肌抑制和血管扩张作用。 骨骼肌松弛机制：钙镁对抗，抑制递质释放和骨骼肌收缩。 临床应用：惊厥；高血压危象 不良反应：过量引起呼吸抑制，血压剧降导致死亡，预防措施：腱反射检查，解救：iv 钙剂。,MgSO4,治疗中枢神经系统退行性疾病药,CNS慢性退行性病：帕金森病Parkinson
13、s disease; 阿尔茨海默病Alzheimers disease; 亨廷顿病Huntington disease; 肌萎缩侧索硬化症amyotrophic lateral sclerosis。 可能机制：兴奋毒性excitotoxicity; 细胞凋亡apoptosis; 氧化应激oxidative stress。,抗帕金森病药,发病机制（见图）：黑质多巴胺神经元病变，黑质-纹状体通路多巴胺神经功能减弱，胆碱能神经功能占优势。 药物分为： 拟多巴胺药 抗胆碱药,多巴胺能神经通路,丘脑,第三脑室,尾核,侧脑室,黑质,苍白球,壳,黑质纹状体多 巴胺能神经通路,纹 状 体,多巴胺学说,DA,A
14、Ch,ACh,抑制,兴奋,兴奋,正常,帕金森病,DA,抑制,左旋多巴 L-dopa,L-dopa,L-Tyr,DA,NA,脱羧酶,羟化酶,羟化酶,左旋多巴 L-dopa,体内过程：口服吸收后只有1%左右的左旋多巴能进入CNS。 药理作用：左旋多巴在脑内脱羧为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足。 临床应用：震颤麻痹，作用特点：对轻症和年青患者及肌肉僵直和运动困难疗效较好，奏效较慢（2-3周显效），对抗精神病药引起的帕金森氏综合征无效（阻断中枢多巴胺受体）。也用于肝昏迷。,左旋多巴 L-dopa,不良反应：多数由左旋多巴在外周转变为多巴胺所致。胃肠道反应 心血管反应-体位性低血压 不自主异常运动 精
15、神障碍。 药物相互作用： 维生素B6增强左旋多巴在外周的副作用；抗精神病药及利血平可对抗左旋多巴的作用。,卡比多巴 carbidopa,外周,中枢,L-dopa,口服,多巴胺：发挥疗效,多巴胺：产生不良反应,脱羧酶,脱羧酶,抑制外周脱羧酶：卡比多巴,卡比多巴 carbidopa,肠道,血,脑,左旋多巴,左旋多巴+卡比多巴,胃肠代谢,外周组织,外周组织,胃肠代谢,70%,29%,1%,10%,50%,40%,脑,剂量,剂量,肠道,血,卡比多巴 carbidopa,芳香族氨基酸脱羧酶的抑制剂，不能通过血脑屏障，其作用是抑制外周L-dopa转化为多巴胺，减少L-dopa副作用和增强疗效。单独应用基本
16、无药理作用。苄丝肼benserazide与卡比多巴有同样效应。,司来吉兰 selegiline,外周产生不良反应,中枢产生疗效,L-dopa,口服,DA,DA,MAO-A,MAO-B,选择性抑制剂,作用 消失,作用 消失,溴隐亭 bromocriptine,为一种半合成的麦角生物碱，其激动黑质-纹状体通路多巴胺受体。,此外还可作用垂体D2受体，抑制催乳素分泌。,金刚烷胺 amantadine,抗震颤麻痹机制：促进L-DOPA进入脑循环，增加多巴胺合成、释放和减少多巴胺再摄取；作用机制还可能与拮抗兴奋性氨基酸受体（NMDA）有关。 药理作用：优于抗胆碱药，不及L-DOPA。 临床应用：震颤麻痹预防病毒感染,抗胆碱药,该类药物阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体Ach的作用，疗效较L-dopa差。 适用：轻症患者；不能耐受或禁用L-dopa者；与L-dopa合用；对抗精神病药物引起的锥体外系反应有效。,
