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1、,第二十四章 自身免疫性疾病及其免疫检测,第一节 概 述一、自身免疫性疾病的分类二、自身免疫性疾病的共同特征,第二节 自身免疫疾病与免疫损伤自身抗原、免疫调节异常、遗传因素,第三节 常见的自身免疫性疾病,第四节 常见自身免疫性疾病的自身抗体检测,第五节 自身抗体检测的临床应用,第六节 自身免疫性疾病的相关实验检测,第一节 概 述,自身免疫耐受（autoimmune-tolerance）:正常情况下，机体免疫系统能识别“自我”，对自身组织成分不发生免疫应答反应，或仅产生微弱的免疫应答，此为自身免疫耐受。 自身免疫(autoimmunity):是指机体免疫系统针对自身成分发生免疫应答反应，出现自身
2、抗体或致敏淋巴细胞的现象。 自身抗体(autoantibody):针对自身组织器官、细胞及细胞内成分的抗体。,一、自身免疫性疾病分类,系统性自身免疫病 (systemic autoimmune disease)或器官非特异性或全身性自身免疫病 器官特异性自身免疫病 (organ-specific autoimmune disease)或局限性自身免疫病,按疾病累及的系统区分,按器官特异性分为两类,结缔组织疾病 神经肌肉疾病 内分泌性疾病消化系统疾病 泌尿系统疾病 血液系统疾病 生殖系统疾病 皮肤组织疾病 循环系统疾病,器官特异性 非器官特异性 桥本甲状腺炎 扩张性心肌炎 自身免疫性溶血性贫血
3、系统性红斑狼疮 原发性粘液水肿 恶性贫血 特发性血小板减少性紫癜 干燥综合征 甲状腺机能亢进 自身免疫性胃炎 特发性粒细胞减少症 类风湿关节炎 Addisino病 自身免疫性肝炎 绝经过早（少数病例） 硬皮病 1型糖尿病 原发性胆汁性肝硬化 男性不育（少数病例） 多发性肌炎/皮肌炎 重症肌无力 原发性硬化性胆管炎 交感性眼炎 混合性结缔组织病 多发性硬化症 溃疡性结肠炎 晶状体源性葡萄膜炎 系统性血管炎 脱髓鞘疾病 克罗恩病 抗磷脂综合征 寻常型天疱疮 自身免疫性肾小球肾炎 肺肾出血综合征,自身免疫病的“病谱”,1. 多数病因不明 2. 患者以女性居多，并随年龄增加发病率有所增加 3. 有遗传
4、倾向 4. 患者血清中有多种自身抗体或自身反应性致敏淋巴细胞存在,二 、自身免疫性疾病的共同特征,5. 疾病有重叠现象，即一个病人可同时患一种以上自身免疫病 6. 病程一般较长，多迁延为慢性 7. 病损局部可发现淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞等浸润 8. 免疫抑制剂治疗可取得一定疗效,在某些情况下，机体的自身耐受遭到破坏，禁忌细胞株活跃，机体免疫系统针对某些自身组织成份产生了免疫应答，就可能导致自身免疫病的发生。,第二节自身免疫疾病与免疫损伤,隐蔽抗原的释放：精子、眼内容物和脑自身成分的改变：RF共同抗原引发的交叉反应：链球菌,一、自身抗原,淋巴细胞旁路活化 多克隆刺激剂的旁路活化 辅助刺激因子
5、表达异常 自身致敏T细胞与自身抗原应答,二、免疫调节异常,三、遗传因素HLA,第三节 常见的自身免疫性疾病,由于病理性的自身免疫应答可发生在体内任何组织器官，临床上常以病理损害的机制来区分各类自身免疫性疾病，而许多自身免疫性疾病与超敏反应的发生髻之密切相关，因此，可分为由型超敏反应引起的自身免疫性疾病，由型超敏反应引起的自身免疫性疾病及由T细胞对自身抗原应答引起的自身免疫性疾病。当两种或两种以上的自身免疫病出现混合的临床表现时，称为混合性结缔组织病（mixed connective tissue disease， MCTD）。,抗血细胞表面抗原的抗体引起的自身免疫性疾病(如:AIHA;ITP)
6、 抗细胞表面受体抗体引起的自身免疫性疾病(如:MG; Graves disease) 细胞外抗原的自身抗体引起的自身免疫性疾病（如：Good pasture综合征）,一、由II型超敏反应引起的自身免疫性疾病,如：SLE；RA,二、自身抗体免疫复合物引起的自身免疫性疾病,如：DM1；MS,三、T细胞对自身抗原应答引起的自身免疫性疾病,第四节 常见自身免疫性疾病的自身抗体检测,自身抗体（autoantibody）是指抗自身细胞内、细胞表面和细胞外抗原的免疫球蛋白，是自身免疫和自身免疫病重要特征之一，某些自身免疫病伴有特征性的自身抗体(谱)分类: 脏器特异性自身抗体 脏器非特异性自身抗体,自身免疫性
7、疾病的重要标志 高滴度存在于自身免疫性疾病患者 与疾病的活动性相关 参与免疫病理性损伤,一、自身抗体的特性,自身抗体 免疫球蛋白 补体 淋巴细胞 细胞因子,自身免疫性疾病的主要实验检测,常见自身免疫性疾病的标志抗体,间接免疫荧光法（IIF） ELISA 免疫印迹法（Western-blot） 酶免疫斑点法,检测自身抗体常用的方法,抗核抗体（ANA） 抗可提取性核抗原抗体（ENA） 抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA） 类风湿因子（RF） 抗角蛋白抗体（AKA） 抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体） 抗心磷脂抗体（ACLA）,常检测的自身抗体,抗核抗体:以真核细胞（如HEp-2细胞、肝细胞）的各种细胞核
8、成分为靶抗原所检测的自身抗体的总称。,二、抗核抗体的检测与应用,抗核抗体谱,以首先检出该抗体的患者名字命名，如抗Sm、 抗Sa 抗体等； 以相关疾病命名，如抗Scl-70、抗SS-A、抗SS-B 抗体等； 以抗原的部位命名，如抗核仁抗体、抗线粒体抗体、抗核膜抗体、抗细胞浆抗体等； 以抗原的化学名称分类命名，如抗DNA、抗RNP、抗组蛋白抗体,抗核小体抗体等。,抗核抗体谱的分类和命名,间接免疫荧光法 （indirect immunofluorescence, IIF）酶免疫斑点法 ELISA 免疫印迹法（Western-blot）,抗核抗体检测方法,间接免疫荧光法示意图,细胞核 细胞浆 细胞骨架
9、 细胞周期均质型 核糖体型 肌蛋白型 中心体型斑点型 线粒体型 波形纤维蛋白型 纺缍体型核仁型 高尔基体型 细胞角蛋白型 纺缍丝型着丝点型 溶酶体型 原肌球蛋白型 中间体型周边型 颗粒型 纽带蛋白型 PCNA型核点型(dots),IIF检测ANA荧光染色模型,均质型,抗dsDNA抗体 抗组蛋白抗体(histone) 抗ssDNA抗体 抗核小体抗体(nucleosome),斑点型（nRNP/Sm）,高滴度的抗U1-nRNP为MCTD的特征。抗Sm抗体对SLE具有高度特异性。,斑点型（SSA/SSB）,抗SSA最常出现于SS及新生儿红斑狼疮 （100%）。抗SSB抗体几乎仅见于女性，可出现于SS和
10、SLE。,周边型,可见于胶原病、PBC、CAH等患者,核点型（DOTS）,见于SLE、SS、PBC、风湿病,抗着丝点型,PSS局限型标志抗体,抗原纤维蛋白型,仅见于5%10%的PSS，男性高于女性,抗RNA多聚酶型抗体,仅见于硬皮病患者，阳性率为4%,抗PM-Scl（PM-1）抗体,见于重叠综合征（多发性肌炎PM /皮肌炎 DM / 弥漫性PSS ）,抗Scl-70型,PSS 弥漫型的标志抗体,增殖细胞核抗原型 （PCNA）SLE特异性抗体，与发生弥漫性增殖性肾小球肾炎相关,抗核糖体P蛋白（rib-P）抗体,抗线粒体抗体（AMA）,SLE标志抗体,原发性胆汁性肝硬化标志抗体,抗Jo-1抗体,抗
11、高尔基体抗体,多发性肌炎（PM）标志抗体,偶见于SLE和SS,抗肌动蛋白抗体,见于自身免疫性慢性活动型肝炎,抗双链DNA抗体,抗dsDNA抗体与细胞核DNA（外围区）脱氧核糖磷酸框架结合。 抗dsDNA抗体是SLE患者的特征性标志抗体。其抗体滴度与疾病的活动程度有相关性，抗体滴度的动态测定为监控治疗提供了有效的实验室手段。,抗双链DNA抗体,检测方法及应用,间接免疫荧光检测，是目前国内外临床常规检测抗dsDNA抗体最常用的方法。 抗dsDNA抗体诊断SLE的特异性可达95%100%，但其敏感性仅为30%50%，因此抗dsDNA抗体阴性不能排除SLE的诊断。,检测方法及应用,抗dsDNA抗体,S
12、LE特异性抗体，与病情活动度相关。,抗核小体抗体,核小体（nucleosome）是真核生物细胞核染色质的基本单位 。凋亡细胞是核小体的重要来源，当SLE患者的吞噬细胞对凋亡细胞的清除能力受损或降低，导致核小体在患者体内大量存积，激活B细胞产生抗核小体抗体（Antinucleosome antibody ,AnuA）。,检测及应用,AnuA的检测通常采用ELISA检测法。 AnuA具有同抗ds-DNA抗体相同的诊断特异性，可达到95%，在系统性硬化（SSc）病中可有20%50%低浓度阳性率，其他自身免疫性疾病中该抗体均为阴性。 AnuA的表达与SLE病情活动分数相关。,检测及应用,抗ENA抗体谱
13、:可提取核抗原抗体的总称临床常检测的抗ENA抗体谱主要包括：抗Sm 抗U1-RNP抗SSA 抗SSB抗Jo-1 抗Scl-70抗rib-P蛋白,三、抗ENA抗体谱的检测与应用,抗可提取性核抗原（ENA）抗体,双向免疫扩散（ID）对流免疫电泳（CIE）免疫印迹法（Western-blot）ELISA酶免疫斑点法,ENA检测方法,免疫印迹法,SDS-PAGE电泳,转移电泳,酶免疫检测,免疫印迹法,抗可提取性核抗原（ENA）抗体, 抗Sm抗体：SLE标记性抗体（20%30%） 抗nRNP抗体：MCTD 95%100%（高滴度） 抗SSA抗体：PSS 60%75%，其它CTD 抗SSB抗体： PSS
14、10%40%，其它CTD 抗Scl-70抗体：SSc 25%75%, 标记性抗体 抗Jo-1抗体：PM/DM 25%，标记性抗体 抗rRNP抗体： SLE特异性抗体（10%30%）,抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies, ANCA）是一组以人中性粒细胞胞浆成分为靶抗原，与临床多种小血管炎性疾病密切相关的自身抗体，对系统性血管炎、炎症性肠病等疾病的诊断与鉴别诊断具有重要意义。,四、与小血管炎相关的自身抗 体检测与应用,荧光染色型,靶抗原,胞浆型(cANCA),蛋白酶3（PR3）杀菌/通透性增高蛋白（BPI）,核周型(pANCA),髓过氧化物酶（MPO） 组织蛋白酶G（Cath-G） 乳铁蛋白（LF） 白细胞弹性蛋白酶（HLE）,非典型型(aANCA),兼有两种特性,ANCA荧光染色型与靶抗原,周边型抗中性粒细胞胞浆抗体 （pANCA）,主要见于炎症性肠病（溃疡性结肠炎和克罗恩病）,胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体 (cANCA),主要见于Wegeners肉芽肿及微小多动脉炎,
