肝的生物化学ppt培训课件

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1、1,第19章 肝的生物化学,2,肝脏的特点 占体重的2.5%, 为人最大的腺体,1. 双重的血液供应：肝动脉、门静脉 2. 具有丰富的血窦：利于充分的物质交换 3. 两条输出通道：肝静脉、胆道 4. 含有数百种酶，“人体化工厂” 5. 参与代谢，具有分泌、排泄和生物转化功能,3,第一节 肝在物质代谢中的作用,4,作用：,一、肝在糖代谢中的作用,维持血糖水平相对稳定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。,5,回顾：肝内主要进行的糖代谢途径,糖异生 肝糖原的合成与分解 糖酵解途径 糖的有氧氧化 磷酸戊糖途径,6,不同营养状态下肝内如何进行糖代谢,饱食状态：,肝糖原合成 过多糖则转化为脂肪

2、，以VLDL形式输出,肝糖原分解,以糖异生为主 脂肪动员酮体合成 节省葡萄糖,饥饿状态：,空腹状态：,7,二、肝在脂类代谢中的作用,作用：,在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。,8,脂肪酸的氧化； 脂肪酸的合成及酯化； 酮体的生成； 胆固醇的合成与转变； 脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo C)； 脂蛋白的降解 (LDL),回顾：肝内进行的脂类代谢途径,9,肝在脂类代谢各过程中的作用,消化吸收,分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需,肝内脂酸的代谢,肝一方面调节脂酸氧化与酯化的关系，另一方面调节乙酰CoA进入三羧酸循环氧化分解与合成酮体的关系。,内质网中的酯化

3、作用 线粒体内的氧化作用,10,饱食后合成甘油三酯、 胆固醇 、磷脂，并以VLDL形式分泌入血，供其他组织器官摄取与利用； 合成酮体的唯一器官：“肝内生酮肝外用”； 肝是合成胆固醇最主要器官，合成量占全身总合成量的3/4以上。,合成,11,脂肪酸的氧化分解； 肝是降解LDL 的主要器官； 肝合成胆汁酸是肝降解胆固醇的最重要途径； 肝是体内胆固醇的重要排泄器官。,分解,运输,合成与分泌 VLDL; HDL; apo C; LCAT； apo C是毛细血管内皮细胞LPL的激活剂； 肝合成与分泌LCAT将血浆胆固醇酯化。,12,肝在调节机体胆固醇代谢平衡上起中心作用,肝是合成胆固醇最活跃的器官，是血

4、浆胆固醇的主要来源； 胆汁酸的生成是肝降解胆固醇的最重要途径； 肝也是体内胆固醇的主要排泄器官； 肝对胆固醇的酯化也具有重要作用。,13,三、肝在蛋白质代谢中的作用,肝在人体蛋白质合成、分解和氨基酸代谢中起重要作用。,肝细胞的一个重要功能是合成与分泌血浆蛋白质； 肝还是清除血浆蛋白质（清蛋白除外）的重要器官。,肝在血浆蛋白质代谢中的作用,14,肝是体内除支链氨基酸以外的所有氨基酸分解和转变的重要场所。,肝通过鸟氨酸循环将有毒的氨合成无毒的尿素。 肝还可将氨转变成谷氨酰胺。,肝也是胺类物质的重要生物转化器官,肝在氨基酸代谢中的作用,肝的另一重要功能是解氨毒。,15,四、肝参与多种维生素和辅酶的代

5、谢,肝在维生素的吸收、储存、运输及转化等方面起重要作用。,16,脂溶性维生素的吸收； 维生素的储存：肝是Vit A、E、K和B12的主要储存场所； 维生素的运输：肝合成视黄醇结合蛋白、Vit D结合蛋白的合成； 维生素的转化：,Vit D3 25-(OH)-Vit D3B族维生素辅酶或辅基的组成成分,17,五、肝参与多种激素的灭活,激素的灭活 (inactivation): 激素主要在肝中转化、降解或失去活性的过程称为激素的灭活。,主要方式：生物转化作用,18,蜘蛛痣,肝掌,19,第二节 肝的生物转化作用,Biotransformation in liver,20,一、生物转化的概念,机体将非

6、营养物质经氧化、还原、水解或结合等代谢转化，使其极性(或水溶性) 增加，易于随尿或胆汁排出。 这种化学处理过程称为生物转化作用(Biotransformation),21,非营养物质,既不能构成组织细胞的结构成分，又不能彻底氧化供能的物质,灭活（活性降低或失活） 解毒（大部分）（小部分致毒或致癌） 增加水溶性易于排出,内源：体内代谢产生的各种生物活性物质,外源：外界进入人体的各种异物,生理意义：,22,（一）第一相反应（脂相内）,氧化反应 还原反应 水解反应,二、生物转化的反应主要类型,（二）第二相反应（脂相水相）,结合反应,23,参与肝生物转化的酶类,酶类 辅酶或结合物 细胞内定位,第一相反

7、应氧化酶类细胞色素P450 NADPH,O2 内质网胺氧化酶 黄素辅酶 线粒体脱氢酶类 NAD+ 线粒体或胞液还原酶类 NADH或NADPH 内质网水解酶类 胞液或内质网,24,酶类 辅酶或结合物 细胞内定位,第二相反应转葡糖醛酸酶 UDPGA 内质网转硫酸酶 PAPS 胞液谷胱甘肽转硫酶 GSH 胞液或内质网乙酰基转移类 乙酶CoA 胞液酰基转移酶 Gly 线粒体甲基转移酶 SAM 胞液或内质网,25,1. 氧化反应-最常见,1) 微粒体依赖P450的加单氧酶系 又称混合功能氧化酶系,RH+O2 +NADPH+H+,ROH+NADP+H2O,苯胺,苯胲,对氨基苯酚,羟化的二重性: 解毒与致癌

8、,(oxidation),26,黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成黄曲霉素2, 3-环氧化物，与DNA分子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变，引发原发性肝癌,27,RCH2NH2+O2+H2O,RCHO+NH3+H2O2,2) 线粒体单胺氧化酶(MAO)系（脱氨）,肝细胞线粒体,属黄素蛋白酶,28,3) 醇脱氢酶系（ADH)与醛脱氢酶系（ALDH),CH3CH2OH,CH3CHO,醇脱氢酶,NAD+,NADH+H+,醛脱氢酶,H2O+NAD+,NADH+H+,CH3COOH,肝细胞胞液及微粒体,可诱导微粒体乙醇氧化系统（microsomal ethanol oxidizing system, MEOS

9、）,肝解酒,MEOS：乙醇-P450加单氧酶，血中乙醇高浓度时被诱导。不产生ATP，消耗氧和NADPH，产生羟乙基自由基，引发肝损伤。,29,第一学时结束,30,2. 还原反应(肝微粒体）,参与还原反应的酶主要有:,硝基还原酶,偶氮还原酶,氯霉素,氯霉素还原产物,酶存在于 肝微粒体中,NADPH+H+,reduction,31,3. 水解反应（肝细胞微粒体、胞液）,乙酰水杨酸,羟基水杨酸,水杨酸,酯酶、酰胺酶、糖苷酶分布于胞液和微粒体,结合反应,hydrolytic reaction,32,葡萄糖醛酸结合反应 硫酸结合反应 酰基化反应 GSH结合反应 甘氨酸结合反应 甲基化反应,(二) 第二相

10、反应结合反应（微粒体、线粒体、胞液）,多数非营养物质经第一相反应所生成的产物，还需与某些小分子物质或化学基团结合才可被排出体外。,Conjugationreaction,33,葡萄糖醛酸基转移酶(UGT),1. 葡萄糖醛酸结合反应最普遍,UDPGA,UDP,肝微粒体,肝微粒体,苯甲酸,苯酚,苯-葡萄糖醛酸苷(醚型),苯甲酰-葡萄糖醛酸苷(酯型),34,PAPS,PAP,2. 硫酸结合反应,雌酮,雌酮硫酸酯,35,CH3COCOA,乙酰转移酶,COASH,3. 酰基化反应,氨苯磺胺,乙酰氨苯磺胺,溶解度,应伴服小苏打,36,三、影响生物转化作用的因素(Factors for affecting

11、biotransformation),年龄 性别 疾病 诱导物 抑制物,37,反应类型的多样性 解毒与致毒的两重性,四、生物转化作用的特点(Features of biotransformation),转化反应的连续性,第二相反应,第一相反应,38,第三节 胆汁与胆汁酸的代谢,Bile and Bile Acids Metabolism,39,一、胆汁(Bile Acid),成分： 胆汁酸盐(占固体成分50%70%) 、胆色素、胆固醇、卵磷脂粘蛋白、酶、尿素和无机盐等。,肝胆汁（金黄）和胆囊胆汁（棕绿）,作用：消化液，促进脂类消化排泄液，输送某些代谢和生物转化的产物到肠道排出,40,（一）胆汁

12、酸的分类,二、胆汁酸的代谢,初级胆汁酸(primary bile acid ),次级胆汁酸(secondary bile acid),游离胆汁酸(free bile acid ),结合胆汁酸( conjungated bile acid ),按来源分,按结构分,Metabolism of bile acid,41,胆汁酸的分类,42,B. 甘氨鹅脱氧胆酸,A. 脱氧胆酸,C. 牛磺石胆酸,D. 牛磺脱氧胆酸,下列哪种胆汁酸是初级结合胆汁酸,43,初级胆汁酸的生成 -清除胆固醇的主要方式,合成原料：胆固醇 合成部位：肝细胞微粒体、胞液 关键酶：胆固醇 7-羟化酶,(二) 胆汁酸的生成,44,胆固

13、醇,(限速步骤),7羟胆固醇,还原,羟化,侧链氧化断裂,胆酸 鹅脱氧胆酸,辅酶A,初级游离型胆汁酸的生成,45,甘氨酸,CoASH,牛磺酸,CoASH,初级结合型胆汁酸的生成,鹅脱氧胆（酸） 酰辅酶A,甘氨鹅脱氧胆酸,牛磺鹅脱氧胆酸,胆（酸） 酰辅酶A,甘氨酸,牛磺酸,46,胆固醇(27C),过程,47,1）7-羟化酶(限速酶)受肠道回收胆汁酸 含量的负反馈调节,初级胆汁酸生成的调节,胆汁酸回收, 其生物合成,胆汁酸回收, 其生物合成,48,3）糖皮质激素、生长激素可使7-羟化酶,2） 高胆固醇饮食抑制 HMGCoA还原酶，增加7-羟化酶基因的表达,4） 甲状腺素使7-羟化酶合成，导致血浆胆固

14、醇,49,第二学时结束,50,初级结合型胆汁酸,2. 次级胆汁酸的生成,随胆汁入肠, 肠菌作用水解,牛磺 酸,甘氨酸,初级游离型胆汁酸,次级游离型胆汁酸: 脱氧胆酸与石胆酸,7羟基,肠菌作用,脱氧,重吸收入肝,次级结合型胆汁酸,部分,合成部位：肠,合成部位：肝,51,脱氧胆酸,石胆酸,52,3.胆汁酸的肠肝循环,排入肠道的胆汁酸（包括初级、次级、游离型、结合型），大部分被重吸收入血，经门静脉入肝（其中的游离型再被重新合成为结合型），再次随肝细胞新合成的胆汁酸排入肠道。如此被反复利用。,53,(95% 97%),胆固醇,结合胆汁酸,(门静脉),被动吸收,主动吸收,水解脱羧,排泄,胆汁酸的肠肝循环,(0.40.6g/d),(合成0.40.6g/d),3%5%,生理意义,胆汁酸可反复利用,每日需1232g,胆汁酸池35g/d,(胆道),54,1. 促进脂类的消化吸收,(三) 胆汁酸的功能,胆汁酸有亲水基团: 羟基,羧基,磺酰基,胆汁酸有疏水基团: 烃核,甲基,因此可降低脂和水相之间的表面张力,可助于脂类的消化, 吸收和维持胆汁中胆固醇的溶解,55,甘氨胆酸的构象式,56,2. 抑制胆汁中胆固醇的析出,胆汁中胆汁酸盐和磷脂酰胆碱, 可防止胆固醇结晶沉淀形成结石,有不吃早餐习惯的人，易形成胆固醇性结石，为什么？,