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1、第 十二章 缺血-再灌注损伤,第十二章 缺血-再灌注损伤 ischemia-reperfusion injury,病例患者，男，58岁，因胸闷、大汗40min入急诊。患者于上午7时突然胸闷伴大汗。含服硝酸甘油不缓解。上午7时40分来诊。体检：意识清楚，血压80/55mmHg，心率55次/min，律齐。既往有原发高血压病史10年。心电图示：急性前壁心肌梗死。给予扩冠，降脂，心肌营养治疗。联系急诊PTCA。术中冠脉造影显示左前降支连续性中断，90%狭窄。球囊扩冠后，患者立即出现室颤，给予300J除颤一次，恢复窦性心率。术中反复发作室颤及室性心动过速，给予除颤及利多卡因后转变为窦性心率，生命体征逐渐
2、平稳。,概述 一、 概念在缺血的基础上恢复血流后组织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象称为缺血-再灌注损伤 （ ischemia reperfusion injury，IRI）。,IRI研究概况1955年 Sewell报道，结扎狗冠脉后，如突然解除结扎恢复血流，部分动物立即发生室颤而死亡。 1960年 Jennings第一次提出了MIR概念 1968年 Ames 脑IRI 1972年 Flore 肾IRI 1978年 Modry 肺IRI 1981年 Greenberg 肠IRI,目前， IRI成为溶栓疗法、搭桥术、断肢再植、器官移植等医疗措施成败的关键因素之一。,氧反常：预先用低氧溶液
3、灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一段时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，称为氧反常 （oxygen paradox）。钙反常：以无钙溶液灌流离体大鼠心脏2min后再以含钙溶液灌注时，出现了心肌电信号异常、心 肌功能、代谢及形态结构发生异常变化，这种现象称为钙反常 （calcium paradox）。pH反常：缺血引起的代谢性酸中毒是细胞功能及代谢紊乱的重要原因，再灌注时迅速纠正缺血组 织的酸中毒，反而加重细胞的损伤，称为pH反常（ pH paradox）。,第一节 缺血-再灌注损伤的原因及影响因素,一、IRI常见原因(etiology)在组织器官缺血基础上的
4、血液再灌注。 1.组织器官缺血后恢复血液供应 2一些新的医疗技术的应用 如动脉搭桥术、溶栓疗法、经皮腔内冠脉血管成形术等 3.体外循环下心脏手术 4.断肢再植和器官移植等,二、IRI影响因素(factors）,1.缺血时间是影响缺血-再灌注损伤的首要因素。2.组织器官对氧的需求程度越高越容易发生缺血-再灌注损伤,如心、脑等。3.缺血组织器官侧支循环形成越早、越丰富损伤越轻。4.灌注液的压力、温度、pH值和电解质是影响缺血-再灌注的重要因素。,第二节 缺血再灌注损伤的发生机制 (pathogenesis),The increase free radicals, calcium overload,
5、 neutrophils activation, dysfunction of micocirculation play the principal roles in ischemia-reperfusion injury.,自由基损伤作用 钙超载 白细胞损伤作用 微循环作用,一、自由基的损伤作用,（一）概述 1. 概念与分类自由基（free radical）外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称，也称游离基。自由基的外层电子轨道的不配对电子状态使其极易发生氧化（失去电子)或还原反应（获得电子）。,（Free radical are a highly reactive gr
6、oup of atoms, molecules or radicals, which carry unpaired electron in outer orbital. ）,氧自由基（oxygen free radical，OFR） 由氧诱发的自由基称为氧自由基，oxygen-derived free radical ）,超氧阴离子自由基（superoxide anion） 羟自由基（hydroxyl radical） OH,氧自由基,ROS分类（classofication of ROS）,【活性氧】（reactive oxygen species, ROS） 单线态氧(02)及过氧化氢(H
7、2O2)虽不是自由基，但氧化作用很强,与氧自由基共同称为活性氧(reactive oxygen species, ROS)。,O-2形成： 自然氧化 如CytC、Hb、CA等在自然氧化过程中可 生成O2-HbFe2+ HbFe3+ O2 酶氧化 XO、NADPH氧化酶、醛氧化酶 线粒体 O2生成的主要场所之一正常:O2+4e+4H+H2O+ATP病理:O2+e +e +2H+H202+e+H+ OH +e+H+H20毒物作用 CCL4、百草枯（除草剂）,H20,O2-的生成是其他自由基或活性氧生成的基础,OH的生成O2- + O2- +2H+ H2O2+O2单纯性Haber-Weiss反应：反
8、应很慢，很难产生O2-+H2O2 OH- + OH+O2Fenton 反应：O2- H2O2 OH + OH-OH是活性氧中毒性最强的一种,SOD,SOD,Fe2+ Fe3+,脂性自由基（lipid radicals）氧自由基与多聚不饱和脂肪酸发生脂质过氧化的链式 反应后生成的中间代谢产物。,分类,氮中心自由基（reactive nitrogen species, RNS）由氮形成，并在分子组成上含有氮的一类化学性质非常 活泼的物质。也称活性氮。,3. 自由基的清除（scavenge the free radicals）,2. 自由基的特性（ property of free radical）
9、 存在时间短；高度化学活泼性；氧化性强。,（二）自由基增多机制 （mechanism of free radical increase）,1. 黄嘌呤氧化途径 （increase xanthine oxidase (XO) in VEC）,2.吞噬细胞呼吸爆发过程产生大量自由基缺血时: 补体激活或 细胞释放炎症介质如LTB4，白细胞在缺血区浸润。 再灌时：浸润的白细胞耗氧量显著增加： NADPH +2O2 2O2- +NADP+H+NADH+O2+2H+ H2O2+NAD+,NADPH氧化酶,NADH氧化酶,3.线粒体电子传递链受损是自由基的主要来源之一,缺血-再灌注时自由基产生途径,黄嘌呤氧
10、化酶途径,活性氧使脂质、蛋白质、核酸氧化,细胞内Ca2+超载（Ca2+ overload）,蛋白质变性和酶活性降低,二、钙超载（calcium overload）各种原因引起的细胞内Ca2+含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍，严重者可造成细胞死亡的现象，称为钙超载(calcium overload)。,2Ca2+离开胞液的途径 Ca2+泵、Na+-Ca2+交换、Ca2+-H+交换。,（一）细胞内Ca2+稳态调节1Ca2+进入胞液途径 质膜钙通道 电压依赖性Ca2+通道 受体操纵性Ca2+通道 细胞内钙库释放通道,再灌注 Ca2+大量进入细胞内OFR 细胞膜脂质过氧化 细胞膜通透性 C
11、a2+超载,2. Na+-Ca2+交换异常（disorder of Na+/Ca2+ exchange） 缺血 胞内pH 再灌注 Na+-H+交换 胞内Na+ Na+-Ca2+交换细胞外Ca2+内流 钙超载,3线粒体损伤（mitochondrial injury） 胞内游离钙 ROS 线粒体膜损伤 ATP生成 钙泵活性,细胞内钙超载机制,5心律失常,4肌原纤维挛缩和细胞骨架破坏,2激活钙依赖性降解酶胞内Ca2+ PLA2激活 膜磷脂水解和受损蛋白酶、核酸内切酶激活 心肌纤维损伤,3促进氧自由基生成XD 损害组织细胞 激活Ca2+依赖性蛋白酶 钙超载环加氧酶、脂加氧酶 XO OFR PLA2激活
12、 花生四烯酸 H2O2和OH,（三）钙超载引起细胞损伤的机制 1线粒体功能障碍 心肌收缩性 线粒体内Ca2+ 线粒体内磷酸钙沉积 ATP,缺血-再灌注损伤导致细胞死亡机制,三、白细胞的损伤作用（role of neutrophils） 1细胞粘附分子（cell adhesion molecules）生成增多 缺血-再灌注 PMN表达P-选择素与VEC受体呈间歇性结合 不稳定黏附,再灌注 WBC表达2-整合素 与VEC(ICAM-1)牢固黏附,2趋化因子生成增多 PMN与VEC黏附PMN激活 释放趋化因子(LTB4) 再灌注 LT、PGE2、PAF、补体 WBC聚集,Basic vascular
13、tonicity is a continual balance between the influences of vasoconstrictors and vasodilatators. Endothelium and the smooth musculature play a vital part in its control. The conservation of a qualified vasomotricity improves postischaemic recovery of an organ.,四、微循环障碍,1.增多、激活的中性粒细胞与血管内皮细胞之间的相互作用改变了微血管
14、内血液流变学。,2. 激活的中性粒细胞与血管内皮细胞之间的相互作用是造成微血管结构损伤的决定因素。,3.内皮细胞功能障碍导致的微血管收缩-舒张失调是微血管功能障碍的维持因素。,目前认为,缺血-再灌注损伤基本机制主要是自由基、细胞内钙超载、白细胞及微循环障碍的共同作用。 自由基是各种损伤机制学说中重要的启动因素。 细胞内钙超载是细胞不可逆性损伤的共同通路。 白细胞与微循环障碍是缺血-再灌注损伤引起各脏器功能障碍的关键原因。,第三节 主要器官缺血-再灌注损伤,心电图变化（change of ECG ） 缺血：ST段抬高，R波振幅增加。 再灌注损伤：R波振幅迅速降低，ST段高度恢复到原水平，Q波很快出现，由窦性心律转变为心室颤动。,二、脑缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury to brain）,细胞内酸中毒,胶质细胞、VEC肿胀，周围间隙增大、白质纤维间隙疏松，微血栓形成。,
