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1、地中海贫血的遗传筛查和产前诊断妇幼保健院,地中海贫血是全球最大的单基因遗传病之一,中国南方不同高发地 区人群携带率 1 23%,研究背景,中国南方和地贫的人群携带率,珠海,韶关,广州,汕头,湛江,广东省五个地区地中海贫血遗传流行病学调查,西,南,东,北,中,Journal of Clinical Pathology, 2004; 57(5):517-22.,广东地区地中海贫血情况,广东全省统计的地贫占7.3%，地贫占1.83%3.36%，合计10% 广州的地中海贫血患儿轻、重型患者高达10至20，而重症患者真正获得干细胞移植的仅为10至15。更多的患儿得靠每隔三、四周就得输一次，每月费用高达2
2、000至3000元。湛江地区是地中海贫血的高发区。,广东省年高风险妊娠预测数据（95%CI） 重型或中间型地贫： 645 （480，835） Barts胎儿水肿综合征：1714 （1498，1945） 血红蛋白（Hb）H 病： 1677 （1467，1901）,地中海贫血可分为两大类,地中海贫血 ：根据病情的严重性将其分为4种类型：静止型标准型中间型重型 地中海贫血：根据病情的严重性将其分为3种类型：重型地中海贫血中间型地中海贫血轻型地中海贫血,重型及中间型地中海贫血,Hb Barts水肿综合征 华南工区95%的水肿胎（大肚仔）的由此引起。该种胎儿常于妊娠晚期死于母腹中或出生半小时即死，并大大
3、增加了母体患严重的先兆子痫、难产、产前（后）出血和羊水过多等致死性并发症的风险。 Hb H病（中间型-地贫） 该种患儿常有轻至中度贫血，偶尔输血，生长发育迟缓。少部分有重度贫血、肝脾肿大、需依靠输血度日，严重影响生命的生活质量。,地中海贫血,轻型（ + ）和中间型（ 0 / + ）地贫通常无症状或有轻度贫血症状，肝脾无肿大或轻度肿大; 重度地贫（ 0 纯合子）患儿出生时多与正常婴儿无明显差异，但于出生后69个月时开始出现贫血症状，且呈进行性加重，可有黄疸、肝脾肿大，儿童发育不良，智力迟钝，面色苍白，同时伴有骨骼改变，通常未成年就死亡。,重型地中海贫血,苍白和生长迟缓这些征兆都从半岁开始就可以被
4、察觉。主要是由严重的贫血导致。而后将出现骨骼畸形和肝脾肿大。,地中海贫血的诊断要点,1、重型地中海贫血（血红蛋白Barts胎儿水肿综合征）临床表现：胎儿在宫内死亡或早产后数小时内死亡。胎儿苍白、皮肤剥脱，全身水肿，轻度黄疸，肝脾肿大，体腔积液，巨大胎盆。孕妇可有妊娠高血压综合征。实验室检查：脐血血红蛋白明显降低，红细胞中心浅染、形态不一、大小不均，有核红细胞显著增多，靶形红细胞增多。血红蛋白电泳：Hb Barts成分70%，少量Hb Portland，可出现微量HbH。遗传学：父母双方均为地中海贫血。符合上述条件者可作出临床诊断，进一步诊断需进行基因分析。,地中海贫血的诊断要点,2、血红蛋白H
5、病（中间型） 地中海贫血 临床表现：轻度至中度贫血（少数患者血红蛋白可低于60g/L或高于100g/L），可有肝脾大和黄疸，可有“地中海贫血”面容。 实验室检查：红细胞形态基本同重型地中海贫血所见，红细胞内可见包涵体。骨髓中红细胞系统增生极度活跃。血红蛋白电泳出现HbH区带， HbH成分占5%-30%（个别患者HbH成分可小于5%或高达40%），也可出现少量Hb Barts可达15%以上）。非缺失型血红蛋白H病出现微量Hb Constant Spring。 遗传学：父母双方均为地中海贫血。符合上述条件者可作出临床诊断，进一步诊断需进行基因分析。,地中海贫血的诊断要点,3、轻型地中海贫血（标准型
6、地中海贫血或特性， 地中海贫血1）临床表现：无症状或有轻度贫血，肝脾无肿大。实验室检查：出生Hb Barts可占5%-15%，几个月后消失，红细胞有轻度形态改变，可见靶形红细胞，血红蛋白稍降低或正常，MCV79fl，MCH79fl，MCH27pg，红细胞脆性试验阳性 。）父母中至少一方为地中海贫血。确定诊断需做基因分析。,地中海贫血的诊断要点,1、重型地中海贫血临床表现：自出生后3-6个月起出现贫血，肝脾肿大，颧骨隆起、眼距增宽、鼻梁低平等骨骼改变，呈现特殊的“地中海贫血”面容，X线检查可见外板骨小梁条纹清晰呈直立的毛发样；发育滞后。实验室检查：血红蛋白3.5%。 遗传学：父母均为地中海贫血。
7、符合上述条件者可作出临床诊断，进一步诊断需进行基因分析。,地中海贫血的诊断要点,3、轻型地中海贫血 临床表现：无症状或有轻度贫血症状，偶见轻度脾大。 实验室检查：血红蛋白稍降低但100g/L，末梢血中可有少量靶形红细胞，红细胞轻度大小不均。MCV3.5%或正常，HbF正常或轻度增加（不超过5%）。 遗传学：父母至少一方为地中海贫血。 除外其他地中海贫血和缺铁性贫血。符合上述条件者可作出临床诊断，进一步诊断需进行基因分析。,问题总结,轻型地贫可以没有明显临床表现，不影响日常生活。 中间型地贫临床表现差异较大，有的类似重型地贫。 重型地贫表现严重。 确认需要基因诊断。 地贫主要病变分子机理是基因缺
8、失，也有突变；地贫主要为基因突变所致，也存在基因缺失。,地贫诊断的常用实验室技术,筛查水平：血常规：灵敏度高、特异性低；红细胞脆性：主观性大，已逐渐被淘汰；血红蛋白电泳：对地贫特异度高于地贫。 诊断水平：基因检测：是地贫的确认方法，方法多种 目前最常用： 地贫：Gap-PCR, 地贫：PCR-RDB。,什么情况下需要做地贫的产前诊断,怀孕或分娩过巴氏水肿胎 分娩过重度地贫患儿 双方为同一种地贫携带者 夫妇双方之一为地贫基因携带者，另一方为合并地贫基因携带者,地贫产前诊断时机,经腹绒毛活检术：孕11-14周 羊膜腔穿刺抽取羊水术：孕16周以上 脐静脉穿刺术：23周以上原则：越早越好当地完善术前检
9、查,地贫相关常见遗传咨询问题,常见问题之一：质疑筛查的必要性我和老公家族里都没有遗传病，还需要做地贫筛查吗？需要解释地贫携带者的隐蔽性，重度地贫的危害性。,地贫相关常见遗传咨询问题,常见问题之二：双方都为地贫携带，但存在悲观与侥幸心理需要解释地贫遗传概率，1/4风险很大，必须做产前诊断。,地贫相关常见遗传咨询问题,常见问题之三：认为和胎儿性别有关有可能碰巧之前生育史中，重度地贫为同一性别。需要解释地贫基因在常染色体上，和性别无关。,地贫相关常见遗传咨询问题,常见问题之四：筛查阳性就要求直接诊断胎儿需要解释筛查阳性并不代表一定是地贫携带者；是否双方都为同一类型地贫；夫妇双方一定要做基因诊断。,地
10、贫相关常见遗传咨询问题,常见问题之五：筛查阳性结果提示一方为地贫，一方为地贫，是否需要诊断需要解释地贫合并地贫，在筛查结果上表现为地贫，一定要用基因诊断排除合并了地贫。,地贫相关常见遗传咨询问题,常见问题之六：夫妇之一为轻型地贫，但要求产前诊断，或胎儿基因结果为轻型，要求终止妊娠。需要解释产前诊断只针对于可能妊娠中重度地贫患儿，严禁基因选择。,治 疗,目前地中海贫血的治疗主要定期输血，定期除铁，（血清铁蛋白大于800-1000g/L），费用很大，骨髓移植、费用昂贵，一般需要30-40万。,为了进一步做好优生优育工作，为了提高我们民族的健康素质，降低残疾儿童的出生率，我们共同努力做好地中海贫血的
11、治防工作。,建议：,1、加强对地中海贫血的科普宣传，提高人群对地中海贫血防治知识的认识； 2、加强婚前医学检查，提高婚前医学检查率，婚前检查常规进行地中海贫血筛查； 3、加强孕产妇系统管理，把地中海贫血防治纳入母婴保健技术范畴，产前常规进行地中海贫血筛查。,4、加强产前诊断技术的规范开展，对父母双方携带地中海贫血基因者进行胎儿产前诊断； 5、加强产科、儿科协作、开展地中海贫血防治研究； 6、开展新生儿疾病筛查，新生儿常规进行地贫筛查和诊断，及时追踪阳性和重症病例，避免同一对夫妻再生重型地贫患儿。 7、开展地贫基线调查，为地中海贫血的防控提供科室依据。,研究地中海贫血的意义 重症地贫患儿的出生是
12、世界公认的公共卫生问题 通过产前诊断阻止重症患儿出生是首选预防措施 WHO优先推荐在发展中国家实施预防的遗传性疾病 预防地贫是中国南方高发区减少出生缺陷的战略需求,研究背景,地贫携带者筛查及产前诊断流程,筛查结果,异常血红蛋白筛查结果,广州市妇婴医院 1993-2003 筛查计划的结果,( contd ),筛查发现的阳性孕妇或阳性夫妇 地贫1 地贫 地贫 地贫 5.7% 3.6% 4.4% 1.8%,Total of 4503 couples screened,54例Barts水肿儿和Hb H病,18例重型地贫,2804 1783 198对 83对,产前诊断：187 例 地贫 82例 地贫,广
13、州市妇婴医院 1993-2003 筛查计划的结果,产前诊断结果,地中海贫血的产前诊断, 胎儿取样技术 DNA诊断技术-地贫的诊断-地贫的诊断,羊膜穿刺 (amniocentesis) 抽取胎儿样品示意图,DNA诊断技术, 多重PCR （multiplex PCR） 等位基因特异性性寡核苷酸杂交（ASO） 反向点杂交 （RDB） 变性高效液相色谱（DHPLC） 多重引物延伸DHPLC（multiplex PE / DHPLC）,产前遗传学的临床和公共卫生问题利用有效的公共卫生教育资源，首先使医生和公众了解更多的地贫知识和知晓选择遗传服务及其对待产前诊断的态度是我们面临的一个重要课题； 2.为满足大规模预防工作的需要，我们须大力加强专科医生,遗传咨询师，及其他相关专业人员的培训工作;,3.预防监测系统建立过程中，要特别注重转诊、病例登记、实验室质量控制的把关; 4.政府在组织、基础建设、制定政策法规和行政管理上的主导作用是推动预防计划的关键因素。,( contd ),结论, 我们建立的基于医院水平的孕妇人群的筛查计划可有效的降低和地贫的出生率 本计划中建立的遗传服务平台可扩展到我国其它高发地区开展 和地贫的监测和预防,
