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1、化疗药呕吐的防治,化疗时患者痛苦程度的排位,痛苦程度的排位 症状1 呕吐2 恶心3 脱发 4 对治疗的不安 5 治疗时间延长6 注射引起的不快感7 呼吸急促8 全身倦怠感,Coates.A.,et al.:Eur.J.Cancer Clin.Oncol.,19,203,1983.,化疗时恶心、呕吐不能被有效控制的危害,患者体力消耗, 全身状态低下食欲减退,体重减轻营养状态低下脱水,电解质异常 等等 食道破损、伤口撕裂 等. 患者对治疗的不安感增加, 治疗信心减弱癌症化疗的依从性低下拒绝治疗 等等 剂量限定因素减弱治疗效果抗癌剂用量限制伴随上述原因,治疗效果减弱 等等1) Joss, R. A.
2、, et al.: Eur.J.Cancer, 26(Suppl. 1), S2, 19902) Sridhar, K.S., et al.: Cancer, 61, 1508, 1988,与化疗呕吐有关的因素,年龄、性别、饮酒史、焦虑、精神因素化疗药的种类和剂量其它:中枢系统转移、消化道梗阻、胃炎、食管炎、感染、放疗等,护理因素,房间光线宜暗淡柔和，避强光刺激。颜色宜素雅，避夸张强对比色。温度宜正常偏低，避燥热。 饮食宜清淡、开胃食品。避油腻。忌大补。 环境安静。,致吐抗癌药,最严重致吐药 DDP DTIC HN2 严重致吐药 BCNU CTX ADM MTM HMM 中度致吐药 5-FU
3、IFO TSPA Ara-c 弱致吐药 Vp-16 Vm-26 MTX 6-mp BLM VLB VCR,常用抗癌药物致呕吐的开始时间和持续时间,药名 开始时间 持续时间DDP 16h 172hDTIC 13h 112hHN2 0.52h 3036hADM 12h 248hCTX 412h 824hPCZ 2427h 824hMMC 14h 172hAct-D 12h 1224h,化疗所致呕吐分类,急性呕吐：24小时内 延迟性呕吐： 24小时以后至57天 先期性呕吐：条件反射,呕吐的类型,1、急性呕吐(Acute Vomiting):出现在化疗后 24小时内，呕吐通常在化疗药物 进入体内90分
4、钟到3小时出现，并持续2-6小时。 呕吐严重性取决于化疗药物的致吐程度及剂量。,2、延缓性呕吐(Delayed Vomiting):或称迟发性呕吐，通常由致吐性较强的化疗药物 引起，出现在化疗药物进入体内后1-6天。部分患 者同时存在急性呕吐。尽管其症状不一定同急性 呕吐一样严重，但很难有效监控，且持续时间长， 所以患者的精神负担严重。,呕吐的类型,3、预期性呕吐(Anticipatory Vomiting): 这种类型呕吐是化疗前的条件反射所引起，大多 数患者是以往化疗未采取有效的止吐治疗所致。 这种条件反射一旦建立，就很难消除。所以关键 的问题是在第一次化疗时就应该有效预防呕吐。,呕吐的类
5、型,引起反应的神经介质,化疗药 口服 肌注 血液 胃肠道 5-羟色胺 静脉 肝 脏 多巴胺咽 喉 呕吐中枢 组织胺前 庭 毒蕈硷 大脑皮质 5-HT3 受体的刺激是化疗所致呕吐的主要根源,化疗所致呕吐的发生机制,化疗药物刺激胃肠道粘膜上皮，嗜铬细胞释 放 5-HT3。5-HT3激活位于胃肠道粘膜下的5-HT3 受体，并与之结合。 5-HT3 受体将冲动经迷走神经传入到呕吐中枢 。 呕吐中枢的神经刺激经过放大，通过传出神经引起下列反应 软腭和会厌抬高幽门收缩，贲门松弛胸腹肌收缩，膈肌食管括约肌松弛 恶心呕吐发生。,止吐治疗研究的发展史,1979年-类固醇药物用于止吐1981年-应用大剂量胃复安1
6、983年-大剂量胃复安与类固醇并用1987年-应用5-HT3拮抗剂1990年-5-HT3拮抗剂与类固醇并用,止吐药种类,5-HT3受体拮抗剂 多巴胺受体拮抗剂：灭吐灵 抗组胺药：苯海拉明 丁酰苯类：氟哌啶醇 吩噻嗪类：氯丙嗪、非那根 激素类：地塞米松 其它：安定、止吐灵,止吐治疗的第一次实质性突破大剂量的灭吐灵治疗,80年代初 10-30mg/D81年Grall首次采用 10mg/kg/9HFozard报道尽管灭吐灵对5-HT3受体的拮抗作用很弱，但大剂量的灭吐灵治疗的效果仍是通过5-HT3受体拮抗作用产生的。,5-HT3受体拮抗剂的研究历史,年代 事件 发现者 1957年 发现5-HT3受体
7、 Gaddum et al 1981年 研究出大剂量灭吐灵 Fozard et al 1984年 报道灭吐灵大剂量时 Fozar et al拮抗5-HT3受体 1985年 合成出格拉司琼 SKB 1986年 合成出昂丹司琼 Glaxo-Wellcome 1989年 合成出雷莫司琼 Yamanouchi,5-HT3受体拮抗剂,通用名 商品名 药价（元） Ondansetron Zofran 278.8 Granisetron Kytril 438 Tropisetron Novoban 309 Batanopride 国内未用 Zacopride 国内未用 Ramosetron Nasea 29
8、8,Ondansetron,第一个进入中国市场的5-HT3受体拮抗剂商品名-进口药名枢复宁，国产药名多个药物消除半衰期3小时标准给药方案：8mg iv q8h,Granisetron,第一个研制出的5-HT3受体拮抗剂商品名-进口药名康泉，国产名格拉司琼药物消除半衰期9小时推荐给药方案 ：3mg iv q24h,Ramosetron,第一个纯R体组成的5-HT3受体拮抗型止吐剂 商品名奈西雅（NASEA） 药物消除半衰期呈双相性 标准给药方案 0.3mg iv q24h 副反应低。（2.0% 7/352）,美国FDA药品法规,In general, it is important to con
9、sider developing only one enantiomer (mirror image isomer) when both enantiomers are pharmacologically active but differ significantly in potency, specificity, or maximum effect.简言之，当药物的两种镜象体均有药理活性，但它们在效力、特异性和最大疗效方面有差别时，考虑仅仅开发一种镜象体是非常重要的。,(Scrip No.1730, June 26, 1992, p27),3,1,2,4,C,Br,CH3,H,Cl,ant
10、i-clockwise : S-configuration,(S),3,1,2,4,C,Br,CH3,H,Cl,Clockwise : R-configuration,(R),奈西雅和5-HT3受体的亲和性, 奈西雅 (R构型), 光学异构体 (S构型),结合曲线 解离曲线,100 80 60 40 20 0,0 20 40 60 80 100 120,3H雷莫司琼 3H格拉司琼,时间,3H雷莫司琼3H格拉司琼,时间,0 60 120 180 240 300,(分钟),(分钟),(S.Akuzawa et al.: Jpn.J.pharmacol. 78, 381, 1998),特异性结合 (
11、 ),100 80 60 40 20 0,%,化疗药止吐治疗原则,预防用药、“下阶梯方法”给药 联合用药 疏导松弛治疗法 对于延迟性呕吐，推荐 用化疗药24小时后，口服Dexamethason8mg Bid 2 4mg Bid 2口服Maxolon 0.5mg/kg Qid2 继用5-HT3 受体拮抗剂35天,奈西雅注射剂0.3mg进口临床验证,时间：1998年9月至1999年4月对111例患者 采用奈西雅注射剂进行了开放，多中心， 中心内均衡随机，自身交叉对照的临床研究。 单位：中国医学科学院肿瘤医院中山医科大学附属肿瘤医院卫生部北京医院,入选标准,11.接受顺铂50mg/m2或/和阿霉素4
12、0mg/m2 (吡喃阿霉素40mg/m2、表阿霉素80mg/m2)化疗的恶性肿瘤患者。 2.顺铂或/和阿霉素第一天内用药，当天可联合使用其他抗癌药物，但用药后的第二至第三天不再使用其他抗癌药物及致吐药物。 3.年龄1475岁，性别不限，KPS 60分，预计生存3个月以上。 4.血象、肝、肾功能正常有化疗的适应症。 5.初治患者或距末次化疗2周以上的患者。 6.患者依从性好，需知情同意。,排除标准,1 .哺乳期和怀孕期的妇女。 2.试验中加用影响呕吐疗效观察的放射疗法者。 3.有消化道梗阻者。 4.患有严重的心脏病、肾病、肝病的患者。 5.患有癫痫或使用精神药物、镇静药物的患者。 6.24小时内用过止吐药或化疗前已有呕吐者。 7.脑转移，有颅内高压所致呕吐或影响病情叙述及不良反应观察者. 8.有化疗禁忌症者 9.对5-HT3受体拮抗剂止吐药过敏者。,
