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1、1,药物的本质特征及其对临床疗效的影响,江西南华医药有限公司 南华-辉瑞 陈功连 18270634418,概述 从研发角度认识药物的本质 从药物PK/PD角度认识药物的本质 从临床疗效角度认识药物的本质,目录,概述 从研发角度认识药物的本质 从药物PK/PD角度认识药物的本质 从临床疗效角度认识药物的本质,目录,药物专属特性,时效性,特殊商品,合格 不合格,福利性,专业性,双刃剑,多样性,生命攸关,CFDA：左氧氟沙星757个批文,在我国CFDA网站数据查询系统 检索国产氨氯地平批号数量 多达131种,现代化学药物的发展历程,注射用炎琥宁【批准文号】国药准字H20041253 注射用穿琥宁【批
2、准文号】国药准字H20044838,International Conference on Harmonization (ICH) Quality Guidelines（Q8: Pharmaceutical Development）,质量源于设计(分子结构),药物质量源于设计-CFDA监管新理念,医院制剂室,生产企业GMP,药品一致性评价,仿制药质量及疗效一致性评价的意义,2015 年8月18日上午食品药品监 管总局副局长吴浈出席 国务院 新 闻办新 闻 发布会,我国以仿制药为主, 在审的95%是化学仿制 药“低价格 ，药品质量就不可能那么好”,关于改革药品医疗器械审评审批制度 的意见（国发2
3、01544号）,提升我国制药行业整体水平 保障药品安全性和有效性 促进医药产业升级和结构调整 增强国际竞争能力,鼓励各国生产仿制药，使用仿制药，目的是解决广大患者的药物可及性，但前提是要保证质量、疗效和安全性与原研药基本一致,WHO,一、明确评价对象和时限,二、确定参比制剂遴选原则,三、合理选用评价方法,四、落实企业主体责任,五、加强对一致性评价工作的管理,国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种,参比制剂原则上首选原研药品， 也可以选用国际公认的同种药品,药品一致性评价的主要内容,化学结构一致 (四大谱、晶型、溶点、沸点、手性)制剂工艺一致质量标准一致 生物效应一致 (生物利用度和生物等效
4、性),2018年底前须完成仿制药一致性评价品种目录,独家或成“烫手山芋”,生物等效性,临床等效性,WHO 关于一致性评价的定义,药学等效性 (PE),活性成分相同 剂型相同 质量标准相同或可比较,生物等效性 (BE),药剂学等效性或药物替代性生物利用度相似：Cmax TmaxAUC,治疗等效性 (TE),活性成分相同临床上安全性和有效性相同,PE: Pharmaceutical equivalence; BE: Bioequivalence; TE: Therapeutic equivalence,PE: Pharmaceutical equivalence; BE: Bioequivalen
5、ce; TE: Therapeutic equivalence,各国对于生物等效性的评价标准不同,Product Supply Basisprsentation April 2013,复旦大学附属华山医院抗生素研究所、国家卫计委抗生素临床药理重点实验室主任张菁,Product Supply Basisprsentation April 2013,国内仿制药与原研药的质量差距很大程度上系价格不合理所造成的,美国神经病学学会反对在主治医生和患者未同意的情况下使用仿制抗癫痫药替代原研药美国家庭医师学会发布了“针对仿制药的白皮书”, 阐述了有关药物替代性的问题,强调随意改换药物的危险性,Kesselh
6、eim AS, et al. JAMA. 2008 Dec 3;300(21):2514-26.,概述 从研发角度认识药物的本质 从药物PK/PD角度认识药物的本质 从临床疗效角度认识药物的本质,目录,原研药,是指原创性的新药，亦可指全球首家上市的新药（ND,New Drug）。首家上市的新药几乎必定申请专利保护，亦即成为了众所周知的专利药（Patented drug）。,仿制药,是指原研药（又叫专利药）专利到期后，原研制药企业之外的企业仿制该原研药而生产出的仿制品，又称非专利药。我国作为仿制药生产大国，所生产的药品中约有95为仿制药。,China is a big country for g
7、eneric medicines,China,England,Germany,新药开发过程,药物的研发流程-系统工程,JAMA .2002;287:2215.,仿制药的药品质量参差不齐,1. 傅强，徐小薇， 梅丹， 等。不同厂家雷尼替丁口服制剂的生物等效性比较研究。中国药学杂志。1996，31（05）288。 2. 梅丹, 李大魁 ，赵彬，等。市售三厂家18种复方氨基酸注射液的质量评价。中国临床营养杂志 。2004;12(4):244-8。 3.梅丹，李大魁，张继春，等。医院用药品质量再评价。中国药学杂志，2003,38（2），145-7。,7个厂家14批雷尼替丁口服制剂比较,3个厂家9批次1
8、8种复方氨基酸注射液质量比较,北京地区14家不同厂牌30批二甲双胍的含量,不同头孢噻肟钠粉针剂的不溶性微粒对比,稳定性 不合格,附加剂 不合格,含量与组分 不合格,不溶性微粒 不合格,一项对于已发表关于拉莫三嗪仿制药使用前后数据回顾性研究： 在使用拉莫三嗪仿制药后，抗癫痫药相关的不良事件发生率显著增加，50%以上是由拉莫三嗪仿制药引起 在使用仿制产品的患者中，50患者的癫痫状态无法得到较好的控制，大多数患者最终换回了原研药才重新控制癫痫发作,2006年，美国神经病学会 明确反对在抗癫痫治疗中未经主治医生的许可而擅自将原研药替换为仿制药 2008年，美国癫痫病基金会 强烈要求FDA发布声明禁止在
9、临床中将抗癫痫的原研药替换为仿制药,http:/www.ncsl.org/issues-research/health/rx-substitution-by-pharmacists-state-legislation.aspx,原研药与仿制药在不良反应发生率上存在差异,由于原研药可靠的有效性，对于危急患者 不应以仿制药替换原研药,美国家庭医师学会1998年公布了“针对仿制药的白皮书”，强调了随意改换药物的危险性1 “在仿制药许可中，其生物利用度是指仿制药经测试反应具有原研发产品的利用度的20%”。 因此仿制药的有效性和安全性难以得到完全的保证。 “很多仿制药成份中含不同添加剂及内在成份物质，因
10、此有别于原研药厂的药物，故认为不具有生物等效性”。仿制药只是复制了原研药主要成份的分子结构，而原研药中添加的其他成份与仿制药不同，由此两者有疗效差异。,源自美国家庭医师学会，转载自http：/ Intensive Care Med. 2008 January; 34(1):1760.,“对于危急患者、危急情况下用药、危急疾病，仿制药均不可作强迫性的替换。在急救患者时，尽量使用原研药” 对于危急患者，没有机会允许犯错2,Trefi S,et al.J Pharm Biomed Anal. 2007 Jul 27;44(3):743-54.,仿制药的含量稳定性差,概述 从研发角度认识药物的本质 从
11、药物PK/PD角度认识药物的本质 从临床疗效角度认识药物的本质,目录,影响药物疗效及安全因素,制剂工艺,化合物原料,药物PK/PD,辅料,药物制剂,药物物质状态,化合物原料,手性药物,30,无定型托伐他汀钙比立普妥杂质含量高4 -6 倍,Division of Dockets Management Noembe 7,2005 Page 2,辅料对临床疗效的影响,辅料的稳定性,1,辅料间或辅料与药物间的相容性,2,辅料对药物活性的影响,3,辅料的质量,4,亮菌甲素（丙二醇、二甘醇）1937 年“磺胺酏剂事件”107 死亡,2005年齐二药公司在68 年后重蹈美国人所犯的错误，亮菌甲素事件14 人
12、死亡 片剂崩解 市场供应（蔗糖、乙醇）,生产流程,活性成分 杂质含量 稳定性 溶出度 生物利用度 毒性 ,成品质量及安全性,晶型对药物质量的影响,晶型药物,晶型状态,晶型物质,优势药物晶型,为什么会有不同的晶型？,药物的晶型可影响质量、疗效和安全性,FDA新药申请：固态多晶型制药指南明确指出药物的多晶型往往有不同的理化特性，包括熔点，化学反应性，表观溶解度，溶解速率，光学和力学性能，蒸汽压和密度等。这些都直接影响到原料药和药品的生产制造过程，以及药品的稳定性，溶解度和生物利用度。因此，多晶型可影响药品的质量，安全性和疗效,FDA, ANDAS: Pharmaceutical Solid Pol
13、ymorphism,ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism ：Polymorphic forms of a drug substance can have different chemical and physical properties, including melting point, chemical reactivity, apparent solubility, dissolution rate, optical and mechanical properties, vapor pressure, and density. These pr
14、operties can have a direct effect on the ability to process and/or manufacture the drug substance and the drug product, as well as on drug product stability, dissolution, and bioavailability. Thus, polymorphism can affect the quality, safety, and efficacy of the drug product,39,晶型对药物质量的影响,温度和湿度变化,冰屋
15、,饮用水,成分： 水（hydrone，H2O),相同成分不同晶型可为截然不同的物质,相同成分不同晶型为截然不同的物质,石墨,钻石,一种物质可以多种不同固体形态存在,立普妥为晶体型阿托伐他汀钙,化学名称：R-（R，R）-2-（4-氟苯基）-，-二羟基-5-(1-甲基乙基)- 3-苯基-4-(苯胺)羰基-1氢-吡咯-1-庚酸钙盐（2：1）三水合物 分子式：(C33H34FN2O5)2Ca.3H2O; 分子量： 1209.42,结晶型阿托伐他汀钙(立普妥),无定型阿托伐他汀钙,立普妥晶型专利是在美国 拥有的多项专利之一,FDA橙皮书专利列表,PED 解释：1997 年FDA 现代化法案（FDAMA）
16、中包含了儿童用药的独占权法规（The Pediatric Exclusivity Provision），规定给予从事儿童用药研究的厂家六个月的市场独占权作为奖励，其间不允许仿制，其各种用途都得到保护，包括成人使用的用途,中国发明与专利2011,10:44-9,阿托伐他汀在中国也拥有晶型专利,辉瑞公司在中国为阿托伐他汀化合物的晶型申请了专利,中国新药杂志2011,20(15):1372-6,阿托伐他汀申请专利类型及机构分类,甲磺酸伊马替尼,晶型的差异导致稳定性的差异,总杂质含量百分比%,Division of Dockets Management Noembe 7,2005 Page 2,晶型吸水作用 晶型脱水作用,
