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1、1,肾上腺皮质激素类药物,南方医科大药学院,2,肾上腺皮质激素是由肾上腺皮质分泌的所有激素总称。 按生理功能分为盐皮质激素、糖皮质激素、性激素。具有多方面生理作用。,3,4,HISTORY,1855年，英国医生Thomas Addison首先报道Addisons disease. Addisons disease (also chronic adrenal insufficiency, hypocortisolism, and hypoadrenalism) is a rare, chronic endocrine disorder in which the adrenal glands do
2、 not produce sufficient steroid hormones (glucocorticoids and often mineralocorticoids).,United States president John F. Kennedy probably the single most famous case of Addisons disease,5,HISTORY,1936年， 自肾上腺皮质提取物中制备了多种固醇结晶。 1948年， 人工制备可的松（cortisone）并用于临床研究。 1950年， 发现可的松本身无生物活性，其产物氢化可的松具有治疗作用。 此后，相继合
3、成了大量的固醇类药物供临床使用。,6,7,化学结构及构效关系,肾上腺皮质激素基本结构,肾上腺皮质激素维持 生理功能必需基团,基本结构为甾核C3的酮基C4-5的双键C20的羰基,8,糖皮质激素化学结构,C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱,9,C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,10,第一节 糖皮质激素 glucocorticoide 一、作用机制 二、药理作用 三、临床应用 四、不良反应 五、禁忌症 六、用法与疗程,11,（一）作用机制,经典甾体激素作用原理 基因效应：糖皮质激素受体介导非经典作用原理
4、 快速效应（细胞膜受体）,12,13,非经典作用原理快速效应,非基因受体介导效应快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏）与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体生化效应改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生） 细胞质受体外成分介导的信号通路：等受体外成分激活某些信号通路产生快速效应,14,允许作用 (permissive action)糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件；如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用,15,（二）药理作用, 对物质代谢的影响 （）糖代谢：升高血糖 糖皮质激素在维持血糖的
5、正常水平和肝、肌糖原含量方面起着重要作用。能增加肝、肌糖原含量而升高血糖。 (1) 促进糖原异生；(2) 减慢葡萄糖分解；(3)减少机体组织对葡萄糖的摄取和利用。,16,（）蛋白质代谢： 促进皮肤、肌肉等蛋白质分解、抑制其合成。超生理剂量可导致肌肉萎缩,久用可致生长缓慢和伤口愈合延缓等。 （）脂肪代谢： 激活四肢皮下的酯酶，使四肢脂肪减少，并使脂肪重新分布，形成满月脸和向心性肥胖。,17,（）核酸代谢：影响敏感组织中的核酸代谢，如诱导某些的合成（）水和电解质代谢： 潴钠排钾、低钙。 促进肾脏排钙、抑制小肠吸收钙，长期大量使用导致骨质疏松。,18, 抗炎作用,利：炎症早期：减轻渗出、水肿、毛细血
6、管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，改善红、肿、热、痛等症状 后期：抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症弊：降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合,19,作用机制 对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响：诱导脂皮质的生成，继之抑制，影响花生四烯酸的代谢，从而减少炎症介质， ，和白三烯类；抑制和-的表达 对细胞因子及黏附分子的影响：多数炎症都伴有细胞因子和黏附分子的异常改变。糖皮质激素抑制多种炎性细胞因子和黏附分子的产生 对炎性细胞凋亡的影响：诱导细胞凋亡,20,（）对免疫系统有多方面的抑制作用。 机制： 诱导淋巴细胞降解 影响淋巴细胞的物质代谢 诱导淋巴细
7、胞凋亡 抑制核转录因子活性, 免疫抑制与抗过敏作用,21,（）抗过敏作用 免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-HT等，糖皮质激素可减少过敏物的释放。,22,大剂量糖皮质激素常用于严重休克，特别是感染中毒性休克。 机制：）抑制某些炎性因子的产生，改善休克状态；）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成；）扩张痉挛收缩的血管和兴奋心脏、加强心收缩力；）提高对细菌内毒素的耐受力, 抗休克作用,23,、其他作用退热作用抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放血液与造血系统（1）红细胞、血红蛋白、 血小板、纤维蛋白原，缩短凝血酶原时间 （2）中性粒细胞，但功能，减弱对炎症区的
8、浸润和吞噬活动 （3）淋巴细胞。,24,中枢神经系统 提高中枢兴奋性 心血管系统 增强血管对其他活性物质的反应性 骨骼 骨质脱钙，骨质疏松,25,26,严重感染或炎症（合用足量抗生素） （1）严重急性感染：如中毒性菌痢，暴发型脑膜炎，中毒性肺炎等。在足量有效抗菌药前提下使用。急性症状缓解后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制再停用抗生素。病毒感染：一般不用激素（）防止某些炎症后遗症：重要器官的炎症如脑膜炎，脑炎，心包炎等,（三）临床应用,27,自身免疫性疾病：与异常免疫有关，引起机体组织细胞的损害或生理功能紊乱。如风湿性关节炎、风湿热、风湿性心肌炎、全身性红斑狼疮等，糖皮质激素可缓解症状，不能
9、根治，一般采用综合疗法，不宜单用过敏性疾病：支哮、血清病、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、过敏性休克等用其他药物无效，加用糖皮质激素可缓解症状。器官移植排斥反应：预防和治疗免疫性排斥反应；与环孢素(免疫抑制药)合用可增效。,自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病,28,抗休克： 感染中毒性休克：在有效抗菌素治疗下，早、短时间、大剂量使用。 过敏性休克：次选，与首选药肾上腺素合用。 心源性休克：结合病因治疗。 低血容量性休克：补液，输血后超大剂量使用。血液病：粒细胞减少症，急性淋巴细胞性白血病，再生障碍性贫血，血小板减少症，过敏性紫癜等，停药后复发,29,。局部应用：接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等
10、。 替代治疗：急、慢性皮质功能减退症脑垂体前叶功能减退肾上腺次全切除术,30,1长期大量应用的不良反应 （1）消化系统并发症：刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜对胃酸的抵抗力。可诱发或加重胃和十二指肠溃疡，甚至引起出血或穿孔。与水杨酸类合用更易发生。 （2）诱发或加重感染：糖皮质激素抗炎不抗菌，且降低机体防御功能，细菌易乘虚而入诱发感染或促进体内原有病灶（结核、化脓性病灶）扩散恶化，必要时合用抗生素。白血病、再障、肾病综合症、肝病患者（抵抗力减弱）更易引起或诱发感染。,（四）不良反应,31,（）医源性肾上腺皮质功能亢进： 由于过量糖皮质激素引发水盐脂质代谢紊乱的结果。表现：满
11、月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、血钾降低、肌无力、高血压、高血脂、糖尿。,32,（）心血管系统并发症：钠、水潴留和血脂升高引起高血压和动脉粥样硬化； （）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等：减少钙、磷吸收并增加其排泄，长期应用抑制骨细胞活力，造成骨质疏松，儿童、绝经期妇女、老人多见，严重者引起自发性骨折，补充维生素D和钙盐抑制蛋白质合成，延缓伤口愈合 （）糖尿病：长期超生理剂量引起糖代谢紊乱 （）其他：癫痫或有精神病史者禁用或慎用,33,糖皮质激素不良反应,34,2停药反应 - 医源性肾上腺皮质功能不全：由于外源性糖皮质激素反馈抑制ACTH分泌，引起肾上腺皮质萎缩和功能不
12、全。停用激素后，垂体分泌ACTH的功能需要经过35个月才能恢复。 - 反跳现象：突然停药或减量过快而致，原病复发或恶化。其原因可能是病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制,35,严重精神病和癫痫；活动性消化性溃疡；骨折、创伤修复期；肾上腺皮质功能亢进；严重高血压，糖尿病，孕妇；抗菌药不能控制的感染等。,（五）禁忌症,36,1大剂量突击疗法：严重感染及各种休克 2一般剂量长期疗法：自身免疫性疾病(肾病综合症,结缔组织病,顽固支气管哮喘)炎症后遗症(中心性视网膜炎) 糖皮质激素分泌的昼夜节律性：每日晨给药法；隔晨给药法3小剂量替代疗法：肾上腺皮质全切、次全切，垂体前叶功能减退等,（六）用法与疗程
13、,37,第二节 盐皮质激素,盐皮质激素：醛固酮，去氧皮质酮维持机体正常的水、电解质代谢 醛固酮 作用： 促进肾远曲小管对水和Na+、Cl-的重吸收，促进K+、 H+的排出。 应用： 慢性肾上腺皮质功能减退症，以纠正病人失钠、失水和钾潴留等，恢复水和电解质的平衡。 不良反应：水肿、高血压、低血钾等。,38,第三节 促皮质激素和皮质激素抑制药,一、促 皮 质 素（ACTH）ACTH功能：维持肾上腺正常形态和功能； 缺乏将引起肾上腺皮质萎缩，分泌功能减退临床应用：诊断肾上腺皮质功能；预防长期应用肾上腺皮质激素所致的肾上腺皮质功能不全,39,二、皮质激素抑制药作用：代替外科的肾上腺皮质切除术米托坦，美
14、替拉酮,40,主要合成和分泌糖皮质激素的部位是： A.垂体前叶 B.下丘脑 C.束状带 D.球状带 E.网状带,41,糖皮质激素大剂量突击疗法适用于： A.感染中毒性休克 B.肾病综合征 C.结缔组织病 D.恶性淋巴瘤 E.顽固性支气管哮喘,42,糖皮质激素治疗严重急性感染的主要目的是： A.减轻炎症反应 B.减轻后遗症 C.增强机体抵抗力 D.增强机体应激性 E.缓解症状，帮助病人度过危险期,43,糖皮质激素的药理作用不包括： A.抗炎 B.抗免疫 C.抗病毒 D.抗休克 E.抗过敏,44,思考题： 1. 试述糖皮质激素的作用、临床应用。 长期使用糖皮质激素后突然停药为什么会出现肾上腺皮质功能不全症？如何预防？ 3.糖皮质激素为什么可用于严重的急性感染？使用时应注意什么问题？,
