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1、细胞信息传递,第 16 章,Cell Communication andSignal Transduction,概 述,单细胞生物 直接作出反应,多细胞生物 通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息,从而调控机体活动。,外界环境变化时,细胞信息传递方式, 通过相邻细胞的直接接触, 通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能,具有调节细胞生命活动的化学物质称为信息物质,跨膜信号转导的一般步骤,特定的细胞释放信息物质,信息物质经扩散或血循环到达靶细胞,与靶细胞的受体特异性结合,受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统,靶细胞产生生物学效应,第 一 节信 息 物 质,Signal Molecul
2、es,一、细胞间信息物质,定义 细胞间信息物质(extracellular signal molecules) 是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称,又称作第一信使。,化学性质 * 蛋白质和肽类(如生长因子、细胞因子、胰岛素等) * 氨基酸及其衍生物(如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等) * 类固醇激素(如糖皮质激素、性激素等) * 脂酸衍生物(如前列腺素) * 气体(如一氧化氮、一氧化碳)等,(一)神经递质,又称突触分泌信号(synaptic signal),特点 由神经元细胞分泌; 通过突触间隙到达下一个神经细胞; 作用时间较短。,例如:乙酰胆碱、去甲肾上腺素等,分 类,(二) 内
3、分泌激素,又称内分泌信号(endocrine signal),特点 由特殊分化的内分泌细胞分泌 ; 通过血液循环到达靶细胞 ; 大多数作用时间较长。,例如 胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等,按内分泌激素的化学组成分为:,含氮激素 如肾上腺素、甲状腺素、 促甲状腺激素 、胰高血糖素、胰岛素、生长激素等,类固醇激素 如性激素、皮质醇、醛固酮等,按激素受体的分布部位 :,胞内受体激素: 甲状腺素、类固醇激素 胞膜受体激素: 除甲状腺素外其他的含氮激素,(三)局部化学介质,又称旁分泌信号(paracrine signal,特点 由体内某些普通细胞分泌; 不进入血循环,通过扩散作用到达附近的靶细胞; 一般作
4、用时间较短。,例如 生长因子、前列腺素等。,(四)气体信号,例如 * NO合酶(NOS)通过氧化L-精氨酸的胍基而产生NO *血红素单加氧酶氧化血红素产生的CO,其他,有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用,称为自分泌信号(autocrine signal),有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递信息,如昆虫的性激素。,二、细胞内信息物质,定 义,细胞内信息物质(intracellular signal molecules) 第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。,化学性质,无机离子:如 Ca2+,脂类衍生物:如DAG、Cer,糖类衍生物:如IP3,核苷
5、酸:如cAMP、cGMP,信号蛋白分子,第三信使(third messenger),负责细胞核内外信息传递的物质,又称为DNA结合蛋白,是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白,能调节基因的转录。如立早基因(immediate-early gene)的编码蛋白质 。,在细胞内传递信息的小分子物质,如:Ca2+、DAG、IP3、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等。,第二信使(secondary messenger),第 二 节 受 体,Receptor,能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称 配体(ligand)。,受体的定义,是细胞膜上或细胞内能特异性识别生物活性分子并与之结合的成分,它
6、能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部,进而引起生物学效应的特殊蛋白质,个别是糖脂。,根据细胞定位分:,一、受体的分类、一般结构与功能,存在于细胞质膜上的受体,绝大部分是镶嵌糖蛋白。 根据其结构和转换信号的方式又分为三大类:离子通道受体,G蛋白偶联受体和单跨膜受体。,(一)膜受体(membrane receptor),1. G 蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors, GPCRs)又称七个跨膜螺旋受体/蛇型受体,G蛋白偶联受体的结构 矩型代表-螺旋, N端被糖基化,C端的半胱氨酸被棕榈酰化。, G蛋白(guanylate binding protein
7、),是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白,由、 三个亚基组成。 有两种构象: 活化型 -GTP(催化亚基)+ (调节亚基) 非活化型 -GDP,信息传递过程中的G蛋白,Gs s 激活AC Gi i 抑制AC Gp P 激活PI特异的PLC,G蛋白的类型 亚基 功能,Hs,Hi,GTP,GTP,s,GS,i,Gi,s,-GTP,i,-GTP,AC*,AC,胞液,质膜,ATP,cAMP,PPi,AMP,磷酸二酯酶,两种G蛋白的活性型和非活性型的互变,2.配体门控离子通道受体,即环状受体,是一类自身为离子通道的受体,它们的开放或关闭直接受化学配体的控制,被称为配体-门控受体通道
8、配体主要为神经递质。,乙酰胆碱受体的结构与其功能,最终效应:细胞膜电位改变,即通过将化学信号转变成为电信号而影响细胞功能的。 离子通道受体:阳离子通道:如乙酰胆碱、谷氨酸的受体;阴离子通道:如甘氨酸、-氨基丁酸的受体。,3. 单个跨膜螺旋受体,含TPK结构域的受体 EGF:表皮生长因子 IGF-1:胰岛素样生长因子 PDGF:血小板衍生生长因子 FGF:成纤维细胞生长因子,与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性,如胰岛素受体insulin growth factor receptor, IGF-R 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGF-R)。
9、,与配体结合后,可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性,如生长激素受体、干扰素受体。,非酪氨酸蛋白激酶受体型,酪氨酸蛋白激酶受体型(催化型受体),自身磷酸化(autophosphorylation) 当配体与单跨膜螺旋受体结合后,催化型受体(catalytic receptor)大多数发生二聚化,二聚体的酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase, TPK)被激活,彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化,这一过程称为自身磷酸化。,该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关,2)受体跨膜区由2226个氨基酸残基构成一个-螺旋,高度疏水。,1)胞外区为配体结合部位。,3)胞内区为酪氨酸
10、蛋白激酶功能区(又称SH1) 位于C末端,包括ATP结合和底物结合两个功能区。,受体结构特点:,4) 该受体的下游常含有:,SH2结构域 能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合 SH3结构域 能与富含脯氨酸的肽段结合 PH结构域(pleckstrin homology domain) 识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽,并能与G蛋白的复合物结合 ,还能与带电的磷脂结合,TGF的型和型受体,甘氨酸-丝氨酸结构域,4. 具有鸟嘌呤环化酶活性的受体,具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构PKH:激酶样结构域GC: 鸟苷酸环化酶结构域,(1)膜受体(membrane receptor)*三聚体或四聚体*心钠肽(A
11、NP)和鸟苷蛋白等通过此起作用 (2)胞质受体(cytosol receptor) *由、亚基组成的杂二聚体 *大部分为可溶性受体 * 配体 :NO、CO等,1. 受体的结构,(二)胞内受体(intracellular receptor) 位于细胞浆和细胞核中的受体,全部为DNA结合蛋白。,核受体结构示意图,目 录,2.相关配体 类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等,3.功 能 多为反式作用因子,当与相应配体结合后,能与DNA的顺式作用元件结合,调节基因转录。,二、受体作用的特点,配体受体结合曲线,三、受体活性的调节(自学),磷酸化与脱磷酸化作用膜磷脂代谢的影响酶促水解作用蛋白的调节,第 三 节,信
12、息的传递途径,Signal Transduction Pathway,一、膜受体介导的信息传递,cAMP- 蛋白激酶途径, Ca2+- 依赖性蛋白激酶途径,cGMP- 蛋白激酶途径,酪氨酸蛋白激酶途径,核因子 途径,TGF-途径,(一)cAMP - 蛋白激酶途径,组成: 胞外信息分子,受体,G蛋白,腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase,AC), cAMP,蛋白激酶 A (protein kinase A,PKA),1. cAMP 的合成与分解,cAMP,ATP,AMP,磷酸二酯酶 (phosphodiesterase, PDE),腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase
13、,AC),2cAMP的作用机理PKA的激活,R 调节亚基 C 催化亚基,cAMP-dependent protein kinase,PKA,3PKA的作用, 对代谢的调节作用,通过对效应蛋白的磷酸化作用,实现其调节功能。,(2) 对基因表达的调节作用,受cAMP调控的基因中,在其转录调控区有一共同的DNA序列(TGACGTCA),称为cAMP应答元件(cAMP response element , CRE)。 可与cAMP应答元件结合蛋白 (cAMP response element bound protein,CREB)相互作用而调节基因转录。,蛋白激酶A,蛋白质或酶磷酸化,酶活性改变 膜通
14、透性改变 基因转录加快 蛋白质合成加速,信息效应,AMP,cAMP-蛋白激酶途径总结,ATP,cAMP,(第二信使),无活性PKA,有活性PKA,ATP Mg 2+,无活性的磷酸化酶b激酶,有活性的磷酸化酶b激酶,-P,无活性的磷酸化酶b,有活性的磷酸化酶a,-P,ATP Mg 2+,糖原磷酸化酶的激活与失活,102,104,106,糖原,葡萄糖,108,肾上腺素促进肝糖原分解级联放大效应,(二)Ca2+依赖性蛋白激酶途径,1. Ca2+ 磷脂依赖性蛋白激酶途径,组成:,胞外信息分子,G蛋白,蛋白激酶C(protein kinase C, PKC),磷脂酶C(phospholipase C,
15、PLC),甘油二脂(diacylglycerol, DAG),三磷酸肌醇( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 ),(1) DAG,IP3的生物合成和功能,PIP2 (磷脂酰肌醇4,5-二磷酸),PLC,DAG + IP,DAG,IP3的 功 能:,DAG:在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKC,IP3 :与内质网和肌浆网上的受体结合,促使细胞内 Ca2+释放,(2) PKC 的结构与生理功能,结构特点:其氨基酸序列有四个保守区(C1、C2、C3、C4 )和可变区(),分为调节域和催化域。, 调节基因表达 PKC 对基因的活化分为早期反应和晚期反应。,* PKC的生理功能, 调节代谢 活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝 、苏氨酸残基磷酸化。 靶蛋白包括:质膜受体、膜蛋白和多种酶。,PKC 对基因的早期活化和晚期活化,