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1、糖皮质激素临床应用基础,龙恩武 四川省人民医院临床药学室,2,内容提要,3,Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质：球状带：盐皮质激素(Mineralocorticoids, MC)束状带：糖皮质激素 (Glucocorticoids, GC)网状带：性激素(sex hormones),4,糖皮质激素分泌的调节,正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。,5,代谢过程,糖皮质激素类药物的消除主要在肝脏。首先进行经基化，其次是结合反应，最后代谢产物自尿中排出。通过粪便和胆汁的排泄很少,6,化学结构及构效
2、关系,1、共同的结构特点：C3有酮基，C4-5有双键，C17上的二碳侧链(即C20羰基和C21羟基)为生理活性所必需。,7,皮质激素合成,合成的原料：胆固醇,醛甾酮,皮质醇,雌二醇,8,C1-2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强, 水盐代谢作用减；C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强,水盐代谢作用更弱。,经过结构改造，合成的糖皮质激素的结构特点：,9,内源性糖皮质激素,可的松C11位羟化,10,内源性糖皮质激素特点,正常成人每日分泌量20mg，应激状态下100mg 与血浆蛋白结合较多达90%，其中80%与皮质醇结合球蛋白(CBG)结合、10%与血浆白蛋白结合，游离型较少
3、 在血浆和组织中的半衰期较短，仅为60-90min,11,外源性糖皮质激素,糖皮质激素活性4 盐皮质激素活性 0.8,C1=C2双键结构,无需肝脏代谢活化,糖皮质活性 盐皮质活性,亲脂性增加 糖皮质活性5 盐皮质活性0.5,亲脂性增加 糖皮质活性 20 盐皮质活性 0,12,外源性糖皮质激素的特点,与血浆CBG结合较少，游离部分多； 在血浆和组织中的半衰期较长，作用较持久； 生物活性较天然肾上腺糖皮质激素强，增强了抗炎或免疫抑制作用，减轻了水、钠潴留等不良反应。,13,糖皮质激素糖盐代谢作用,14,糖皮质激素半衰期(血浆和生物),15,糖皮质激素对HPA轴的抑制,人民卫生出版社药理学第五版 P
4、.289,16,糖皮质激素的剂量范围,17,生理剂量：影响正常物质代谢，维持机体自身稳定 超生理剂量：影响正常物质代谢外，抗 炎、免疫抑制和抗休克等药理作用,替代疗法 适用于治疗肾上腺皮质功能不全症（肾上腺危象和Addisons病） 、脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后。,18,糖皮质激素的允许作用,儿茶酚胺类、性激素、甲状腺激素等。,19,生理作用,1、糖代谢2、蛋白质代谢3、脂肪代谢4、对水盐代谢的影响5、对血细胞生成与破坏的影响6、对血管反应的影响7、在应激反应中的作用,20,1、糖代谢 Glucose metabolism,促进糖原异生（gluconeogenesis），减慢葡萄
5、糖分解为CO2的氧化过程，减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用，从而使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。,禁忌症：严重糖尿病,不良反应：加重、诱发糖尿病,21,2、蛋白质代谢（protein metabolism）,促进蛋白质分解；大剂量皮质激素还能抑制蛋白质的合成，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成负氮平衡，久用能致生长减慢，肌肉消瘦、皮肤变薄、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。,22,3、脂肪代谢（fat metabolism）,加速脂肪的分解，抑制其合成。血浆中甘油和脂肪酸增加，可进入肝脏，促进糖异生。不良反应：脂肪重新分布：形成满月脸、水牛背和向心性肥胖。,胰岛素分泌 促进脂肪堆积 四
6、肢不敏感、面背部敏感,23,4、水和电解质代谢（water and salt metabolism）,糖皮质激素也有较弱的盐皮质激素的作用，能储钠排钾。增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素，产生利尿作用。糖皮质激素排钙增加，可抑制钙、磷在肠道的吸收和在肾小管的重吸收，过多时可引起低血钙。,不良反应： 潴钠高血压 水肿心衰 排钾肌无力代谢性碱中毒,不良反应：骨质疏松,24,其他,5. 对血细胞生成与破坏的影响：增强骨髓对红细胞和血小板的造血功能。6、对血管反应的影响：提高血管平滑肌对去甲肾上腺素的敏感性，降低毛细血管的通透性。7、在应激反应中的作用：环境中一切有害刺激，作用于机体，引起机体一系列生理
7、功能变化，以适应上述种种有害刺激，都称为应激反应。在这一反应中，各种刺激ACTH和GC 各种生理效应。 increase resistance to stress,25,药理作用,1：抗炎作用 2：免疫抑制作用 3：抗毒素作用： 4：抗休克作用 5：对血细胞及造血系统的作用 6：对中枢神经系统的作用 7：对消化系统的作用,26,对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等） 对炎症反应的各个阶段均有抑制作用 在各种急性炎症的早期，应用糖皮质激素可减轻炎症早期的渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润和吞噬等反应，从而改善炎症早期出现的红、肿、热、痛等临床症状 ；在炎症后期，应用糖皮质激素可抑制毛
8、细血管和成纤维细胞的增生，抑制胶原蛋白、粘多糖的合成及肉芽组织增生，从而防止炎症后期的粘连和瘢痕形成，减轻炎症的后遗症 但必须注意，炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应也是组织修复的重要过程，故糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低了机体的防御和修复功能，可导致感染扩散和延缓创口愈合,1、抗炎作用,27,糖皮质激素具有强大的抗炎作用,糖皮质激素,抑制蛋白 某些靶酶,细胞因子 粘附因子,炎症细胞凋亡,诱导脂皮素1的生成， 继而抑制磷酸酶A2,抑制诱生型NO合成酶 和环氧化酶2等的表达,抑制多种炎性细胞因子,转录水平上抑制粘附因子的表达,影响粘附因子、细胞因子 生物效应的发挥,人民卫
9、生出版社药理学第七版；351,28,磷脂花生四烯酸,磷脂酶A2,脂氧化酶 环氧化酶,白三烯 前列腺素,NSAIDs,COX I,COX II,保护性 PG,致炎症PG,GCS,糖皮质激素是最强的抗炎症药物,29,皮质激素受体,热休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反应靶基因,X,细胞因子 诱导型一氧化氮 合成酶 环氧酶2 (COX-2) 磷脂酶 A2 NK2-受体 内皮素-1,脂皮素 -1 -受体 内核酶 中性肽链内切酶,GCS,GRE 糖皮质激素 反应分子,Barnes PJ. Am Rev Respir Dis 1990.,糖皮质激素的抗炎作用机制,30,巨嗜细胞的吞噬和
10、处理 ，淋巴细胞的识别 、淋巴母细胞的增殖 ； 加速敏感动物淋巴细胞的破坏和解体血中淋巴球人淋巴细胞移行至组织血中淋巴球； 治疗量抑制细胞免疫，从而抑制迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应，也减轻一些自身免疫性疾病的症状； 大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少； 消除免疫反应所致的炎症反应。 抗过敏作用机制免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、 5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等，GC可减少过敏物的释放。,2. 免疫抑制作用与抗过敏作用,31,糖皮质激素的免疫抑制作用,32,抗毒作用： 提高机体对细菌内毒素的耐受力 （1）稳定溶酶体膜而减少内源性致热源的释放 （2）抑制下丘脑体温调节中枢的
11、反应性。 抗休克： 抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也与以下因素有关：扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加; 抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性扩管，改善微循环; 稳定溶酶体膜，阻止或减少蛋白水解酶(proteinase)的释放 ，减少心肌抑制因子（MDF）的形成（MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩）,3. 抗毒抗休克作用,33,退热作用 抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放 血液与造血系统三系增加：红细胞、血红蛋白增加；血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；提高中性白细胞数量（但其功能下降）；三少：淋巴细胞、单核
12、细胞、嗜酸嗜碱性粒细胞数量减少,4. 其他作用,34,中枢神经系统 减少脑中 氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性；可诱发精神失常。（精神病、癫痫患者慎用） 消化系统 胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化 大剂量可诱发或加重溃疡 骨骼 骨质脱钙，骨质疏松,35,临床应用,1、肾上腺皮质功能减退症:替代疗法,2、严重感染或炎症,3.过敏性疾病和自身免疫性疾病,4.抗休克:早短大,辅助,5、血液病: 1)溶血性贫血,血小板减少,粒C减少,再障。2)急淋、淋巴瘤,6、治疗器官移植排异反应，与其它免疫抑制剂合用。,36,激素临床应用原则-感染性疾病,适应症：对重症休克疑有肾上腺皮质功能低下（如流行性脑
13、脊髓膜炎）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、长期使用糖皮质激素或出现儿茶酚胺抵抗性休克时可以使用 。,37,激素临床应用原则-感染性疾病,感染性休克患者不主张大剂量应用糖皮质激素 可给予氢化可的松35 mgkg-1d-1 或甲泼尼龙23 mgkg-1d-1 ，分23 次给予，疗程35天。,38,不良反应,一、长期大量应用 1：皮质功能亢进综合征：满月脸、水牛背等； 2：诱发或加重感染； 3：诱发或加重溃疡； 4：心血管系统并发症：动脉粥样硬化； 5：骨质疏松、肌肉萎缩、延缓伤口愈合、精神失常等。 二、停药反应 1：肾上腺皮质萎缩或功能不全； 2：反跳现象与停用综合症。,39,小结,中效激素 用
14、于抗炎治疗，HPA轴抑制作用相对较弱 甲泼尼龙：糖/盐作用比较好,长期服用疗效稳定，适用于肝功能不全患者。注射剂可用于静脉，做冲击治疗。 泼尼松(龙)：糖/盐作用比次之，可长期服用，泼尼松龙适用于肝功能不全患者，不宜使用泼尼松。,长效激素 生物半衰期长，HPA轴抑制作用长而强，不宜长期使用 抗炎治疗指数高，用药剂量小 适合短期使用 可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的场合,40,内源性糖皮质激素(与内源性糖皮质激素具有等效作用的药物)有哪些？,其中具有生理活性的是？,其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？,两者之间的关系是什么？,发生代谢转换的部位是？,氢化可的松 可的松,氢化可的松,可的松,在代谢中相互转化,肝脏,复习,41,其中具有生理活性的是？ 其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？ 两者之间的关系？ 发生代谢转换的部位是？,泼尼松龙（强的松龙）,泼尼松（强的松）,在代谢中相互转化,肝脏,泼尼松龙(强的松龙)vs泼尼松(强的松),药代动力学： 代谢差异：肝功能障碍患者适于直接使用活性成分泼尼松龙（强的松龙），泼尼松不能有效代谢成为活性产物。 药效学： 作用完全相同，可等剂量交换使用,42,Thank your attention!,
