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1、现代医学实验动物科学与比较医学研究,“比较医学是推动人类健康研究的焦点学科，比较医学家将永远站在生物医学发展的起跑线上”。诺贝尔奖获得者、美国Jackson实验室的Snell博士,前 言,1. 实验动物科学与生命医学的发展是相辅相成的。2. 无菌动物、近交系动物和免疫缺陷动物培育成功是适应生命医学研究的需要而取得的成果，也是现代实验动物科学得以确立的基础。,3. 以转基因动物、基因敲除动物和体细胞克隆动物培育成功为标志，现代实验动物学取得前所未有的突破，极大地推动医学生命科学的进步。4. 人类基因组测序已经完成，生命科学成为二十一世纪的带头学科。应用比较医学的方法和手段对人和动物的基因功能进行
2、比较研究，是促进医学生命科学发展的必由之路。5. 通过比较医学研究有助于了解生命的本质，揭示遗传的奥秘，延缓衰老，战胜疾病。,6. 如何利用日新月异的生物高技术为人类健康和发展服务？如何更科学地把实验动物科学与临床医学紧密的结合起来？比较医学应运而生，理所当然登上生命科学的舞台。,一、关于比较医学,1.什么是比较医学？是对人类和动物各种生命现象特别是疾病表现进行类比研究的一门新兴学科。包括基础比较医学、临床比较医学和系统性比较医学等。,1）早期比较医学：主要在组织、器官和整体水平比较不同种系动物与人类之间的生理、病理异同。 2）近代比较医学：主要是应用人工培育的各种实验动物（包括近交系、免疫缺
3、陷以及无菌及悉生动物等）建立各种模拟人类疾病的动物模型来进行研究。,3） 现代比较医学：在20世纪末，以转基因、基因打靶和克隆技术培育成功基因工程动物为标志，进入现代比较医学研究阶段。人类基因组测序已经完成，生命科学成为二十一世纪的带头学科。应用比较医学的方法和手段对人和动物的基因功能进行比较研究，是促进医学生命科学发展的必由之路。,现代实验动物科学技术改变了比较医学动物模型建立模式,在比较医学研究中，通过传统的近交、回交等育种方法，可建立高血压、糖尿病等自发性动物模型及裸鼠、严重联合免疫缺陷小鼠等品系。但是，采用上述技术手段获得纯系需要花费很长时间，并且这些动物模型建立是一个被动获得过程，而
4、且有很大的偶然性，受到种间壁垒的限制。转基因技术和基因敲除技术可实现对动物基因组的改造和操纵，能够主动设计制备多种疾病的动物模型即基因工程动物，利用这些模型研究疾病的发生发展机理和各种防治方案。,现代实验动物科学技术打破了种间壁垒，不同物种间可以进行遗传物质交换，实现了基因水平、细胞组织水平和整体水平研究的统一，为比较医学研究提供了广阔的空间和无限的可能性。,2.通过动物实验进行比较医学研究促进医学发展的典型事例,3.加强比较医学研究的目的意义结合医科院校的科研实际，为了提升学科研究的水平和地位，发挥学科的固有优势，重现昔日古代医学和近代医学发展时期比较医学研究的辉煌业绩，我们就要认真思考实验
5、动物科学的发展方向，借鉴发达国家的先进观念和实践经验，勇敢面对生命科学给我们提出的挑战和机遇。加强比较医学研究是促进学科建设的战略决策、也是推动生命医学科学研究的重大举措。,二、国外的比较医学发展概况,国外发达国家的医学院校大多设有规模相当大、水平相当高、设施和环境条件非常现代化的比较医学研究所或比较医学院（系）。如美国斯坦福大学医学院、霍普金斯大学医学院、哈佛大学医学院、哥伦比亚大学生理外科学院、加利福尼亚大学、普林斯顿大学、田纳西大学、剑桥大学、耶鲁大学、马里兰大学、宾州大学等都设有比较医学系或比较医学研究所。,耶鲁大学医学院比较医学系部门设置1973年成为独立部门，包括动物资源中心、动物
6、医学部、病理学部、生物技术部。,国外比较医学发展的主要特点,1.常规实验动物的供应和生产已主要由专业性的社会化公司来承担，医科大学和研究机构主要培育、研究各种转基因动物、基因敲除动物和克隆动物。 2.紧紧围绕医学生命科学发展需要，在人类疾病的动物模型复制方面加大研究力度，利用各种先进的生命科学方法和生物技术手段开发理想的人类疾病动物模型。,3. 适应后基因组时代功能基因组学和蛋白质组学的发展形势,进行模式生物体系研究，开展许多生命科学基础研究，诸如生长、繁殖和发育等，探索生命的起源和生命的本质，以及遗传的奥秘。4. 开展比较医学专业教育、培训和服务工作.5. 充分利用资源和学科优势，进行基因工
7、程生物产品的研发，利用动物器官作为生物反应器进行生物活性蛋白生产和生物医药开发。,三、国内的比较医学发展概况,1.我国比较医学起步较晚，基础薄。 2.上世纪80年代初，徐兆光、刘瑞三教授就编著出版了比较医学进展 3.由于实验动物学科基础薄弱 ，限制了比较医学的发展。 4.“只用十多年的时间就赶上了西方发达国家半个多世纪的进程”。国际实验动物科学学会主席,5.我国的实验动物培育和人类疾病动物模型研究取得了显著的进步：成功培育无菌兔和豚鼠、SPF级鸡和猪；野生动物实验动物化（东方田鼠、长爪沙鼠、高原鼠兔和树鼩 ） ；高血压大鼠、糖尿病地鼠、白内障小鼠、高血脂小鼠等疾病动物模型相继培育成功。 6.转
8、基因、基因敲除和克隆等先进生物技术已被国内同行普遍掌握和广泛应用,7.比较医学在国内已得到相当的重视：具体标志：中国实验动物学会下设有比较医学专业委员会；中国实验动物学杂志改为中国比较医学杂志；扬州大学设立了比较医学系；重庆市成立了比较医学研究所；2004年第一部比较医学238万字专著问世；2002年原第一军医大学（南方医科大学）开始招收比较医学方向的博士研究生，现已招收3名；首都医科大学正积极申请招收比较医学专业本科生。,8.当前国内比较医学发展的当务之急是进行资源整合，优化配置，进行专业化规范化建设，与国际社会接轨，密切结合生命科学的重大问题，做好基础创新工作，把比较医学办成医学生命科学不
9、可或缺的重要组成部分。,四、我国比较医学发展初步设想,有望取得突破的几个研究方向：1、转基因实验动物的开发与研究2、人类疾病动物模型的建立3、畜禽、野生动物、水生动物的实验动物化研究4、利用模式生物进行比较基因组学的研究,1 、转基因实验动物的开发与研究,（1）转基因动物的出现和发展对生命科学和医学的影响深远，可称之为生命科学的一场革命。（2）转基因技术应用于实验动物品种改良，可大大提高育种效率。（3）转基因技术用于建立生物反应器。,用动物乳腺表达外源基因的主要种类产品类别 举 列 血液产品 第8因子、第9因子、C蛋白、凝血酶III、 抗胰蛋白酶、血纤蛋白原抗体 单克隆抗体药物 干扰素、人生长
10、激素、tPA、EPO疫苗 Malaria组织胶原 Collagen营养药 乳白蛋白、乳铁蛋白、溶菌酶、人源牛奶工业蛋白质 蜘蛛网蛋白、贝类分泌的黏蛋白,我国乳腺生物反应器研究情况目的基因名称 产品的主要功能 承担单位人血清白蛋白 血液溶胀剂 中国农业大学 人干扰素 抗病毒因子 中国农业大学 鸡法氏囊病毒VP 鸡疫苗 中国农业大学 第九因子 血友病治疗 上海儿童医院 EPO 细胞因子 上海儿童医院 人胰岛素原 糖尿病治疗 新疆牧科院 TPA 治疗血栓 军事医学科学院 人生长激素 生长激素不足 扬州大学,2、人类疾病动物模型的建立,开发和建立我国若干重要人类疾病的实验动物模型；如肝炎动物模型、艾滋
11、病动物模型和各种癌症动物模型等。通过人类疾病实验动物模型进行发病机理、药物疗效、药理作用机制、毒性安全的比较医学研究；,HBV转基因鼠,通过建立HBV全基因转基因小鼠，为HBV致病机制、治疗预防研究提供了新的途径。可以进行抗乙肝病毒药物研究，如抗病毒西药、抗病毒中药、治疗性蛋白疫苗、治疗性多肽疫苗、治疗性DNA疫苗、反义核酸、mRNA干扰、核酶、免疫调节剂等都可以使用HBV转基因小鼠模型进行药效学研究。胸腺肽、干扰素、抗乙肝免疫核糖核酸和大剂量乙肝疫苗治疗乙肝是有效的。,3、畜禽、野生动物、水生动物的实验动物化,展开对具有独特意义和新品种实验动物的培育、开发和研究，如西藏小型猪。筛选出若干具有
12、特殊模型性状和独特生物学特征的水生或是野生动物诸如斑马鱼、剑尾鱼、树鼩等。,4、利用模式生物进行比较基因组学的研究,随着人类基因组计划（Human Genome Project, HGP）中人的基因组序列图和一些动物的基因序列图的完成，将进入后基因组时代（即功能基因组学时代）。由于人类基因组中含有大量的重复序列，研究起来十分困难，所以科学家倾向于对一些简单的模式生物进行比较功能基因研究，可为人类基因功能的鉴定研究提供有益的借鉴。,果蝇,特点及优势 繁殖快子代多 生活周期短 个体大，可肉眼观察 雌雄异体生物，雌雄容易识别 幼虫唾液腺中染色体很大 染色体数目少，推测大约80%的人类基因与果蝇同源
13、已经积累了丰富的遗传学资料， 有超13,000多个突变品系，大多都有典型的表型变化，易于表型鉴定基因,应用,成体干细胞是一类具有自我复制和多向分化潜能的细胞，它具有的修复、替代、再生能力为临床医学提供了研究新疗法的可能性 与哺乳动物相比，果蝇成体干细胞及其所在微环境的结构相对简单而清晰，但它们的调节机制是极其相似的 通过研究果蝇干细胞行为的调控，将为研究哺乳动物和人的干细胞调控及临床干细胞治疗策略等提供理论依据 果蝇肠道内的干细胞具有多能性，能分化成多种类型的细胞，这与人类等高等动物的情况一致,应用,果蝇在信号传导通路、神经编码方式、传递机制以及神经系统疾病的发生和症状上，与哺乳动物有很高的相
14、似性 哺乳动物与昆虫在调节睡眠的神经机制上有许多相似之处，因此果蝇是研究睡眠的理想模式生物 行为遗传学是研究支配生物摄食、求偶、学习、记忆等行为的基因及其表达调控的学科。对果蝇某个行为相关基因的研究将为理解基因神经行为之间的关系提供线索,斑马鱼,斑马鱼因具有繁育力高、体外产卵、体外受精、体外发育且胚体透明和个体小等特性面成为发育生物学家珍爱的对象 特点及优势 斑马鱼已分离出数千尾突变体 成鱼个体小，胚胎发育期短，易于饲养繁殖 取材方便，胎间距短，受精卵体积小 发育早期阶段通体透明利于实时观察 来自于同一母体的胚胎发育基本同步 单细胞受精卵可注射DNA、RNA 容易从水中吸收药物，实验药物直接加
15、入水中,应用,细胞谱系分析由于斑马鱼具有在发育前期细胞分裂速度快、胚体透明和特定细胞类型易于识别等优点，成为脊椎动物中最适于进行细胞谱系分析的模式物种 突变鉴别某些隐性突变仅需一代或两三代就可得到鉴定，可以快速鉴别隐性突变 饱合诱变分析斑马鱼体外受精和胚胎体外发育的特性解决了胚胎在子宫中发育，发育异常的胚胎无法直接呈现的问题,应用,再生医学研究哺乳动物大脑和脊髓中受损的轴突无法再生，由于鱼类缺少一种可阻止神经再生的蛋白质Nogo-A，所以中枢神经系统受损轴突能够再生 人类疾病模型由于许多基因如致癌基因、抑癌基因等在人和斑马鱼几乎同源，编码蛋白的功能完全相同，因而可以用于制作人类疾病动物模型如1型胶原蛋白基因突变引起的骨代谢紊乱成骨不全症。心血管疾病突变引起的原发性心肌症、TBX5突变引起的先天性心脏缺陷 药物发现为研究人类疾病的致病机制提供了良好模型体系，同时也为在整体动物水平进行大规模、高通量、低成本药物筛选和毒性评价提供了好平台,
