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1、第十二章 固有免疫,目的要求,掌握参与固有免疫应答的组织、细胞和效应分子；固有免疫应答的特点及其与适应性免疫应答的关系。熟悉固有免疫应答的作用时相。了解固有免疫的识别方式。,主要内容,参与固有免疫应答的组织屏障及其作用。 固有免疫细胞及其作用：吞噬细胞，DC,NK细胞，T细胞，NKT细胞和B1细胞等。 固有免疫效应分子及其主要作用：补体系统、细胞因子、防御素、溶菌酶和乙型溶素等。 固有免疫应答的作用时相：瞬时和早期固有免疫阶段，适应性免疫应答诱导阶段。 固有免疫应答的特点：模式识别受体与病原相关分子模式及信号转导途径。 固有免疫应答与适应性免疫应答的关系。,概 述,机体的免疫作用包括： 非特异
2、性免疫（nonspecific immunity） 亦称固有免疫（innate immunity) 特异性免疫（ specific immunity ）亦称适应性免疫(adaptive immunity),一、概念固有免疫应答，亦称固有免疫（innate immunity）、天然免疫（natural immunity）或非特异性免疫（nonspecific immunity），是指机体在种系发生和进化过程中逐渐形成的一种天然免疫防御功能，构成机体抵御病原生物入侵的第一道防线。,二、固有免疫的特点1. 先天固有，可稳定遗传。2. 免疫作用广泛，无特异性。3. 初次与抗原接触即能发挥效应，但无 免
3、疫记忆性。,4. 固有免疫也是适应性免疫应答的始动者。 （1）可调控或影响适应性免疫应答的类型和强度。 （2）适应性免疫应答的维持及其效应的发挥也必须有固有免疫的协助和参与。,第一节 固有免疫系统的组成,组织屏障固有免疫细胞固有免疫分子,固有免疫系统的组成固有免疫屏障：皮肤粘膜屏障和局部屏障结构固有免疫分子：补体系统、细胞因子、防御素、溶菌酶和乙型溶素等。固有免疫细胞： 吞噬细胞、树突状细胞、T细胞、NK细胞、NKT细胞、B1细 胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等。,（一）皮肤粘膜及其附属成分的屏障作用 1.物理屏障2.化学屏障3.微生物屏障,一、组织屏障及其作用,皮肤粘膜的屏障作用,
4、（一）皮肤粘膜及其附属成分的屏障作用 1.物理屏障2.化学屏障3.微生物屏障 （二）局部屏障 1. 血脑屏障2. 血胎屏障,一、组织屏障及其作用,一、组织屏障及其作用,微生物屏障,血胎屏障,吞噬细胞 树突状细胞 NK细胞 NKT细胞 T细胞 B-1细胞 其他细胞,二、固有免疫细胞,（一）吞噬细胞,吞噬细胞（phagocyte）中性粒细胞（neutrophil）单核细胞（monocyte）巨噬细胞（marophage）,单核巨噬细胞,单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显(中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。,巨噬细胞的主要
5、生物学功能吞噬和清除病原体加工提呈抗原介导炎症反应杀伤靶细胞,（一）吞噬细胞,吞噬和清除病原体,识别机制： 识别与结合抗原物质表达的“非己”分子,吞噬和清除病原体,识别机制： 识别与结合抗原物质表达的“非己”分子杀伤机制： 氧依赖性杀菌系统：ROI、RNI 氧非依赖杀菌系统：酸性环境、溶菌酶、防御素 消化和降解抗原提呈,巨噬细胞的主要生物学功能吞噬和清除病原体 加工提呈抗原介导炎症反应杀伤靶细胞,（一）吞噬细胞,加工提呈抗原,将抗原降解为小分子肽段与MHC分子结合表达于细胞表面同时表达共刺激分子：B7,加工提呈抗原,将抗原降解为小分子肽段与MHC分子结合表达与细胞表面同时表达共刺激分子：B7是
6、一种专职APC,巨噬细胞的主要生物学功能吞噬和清除病原体加工提呈抗原介导炎症反应杀伤靶细胞,（一）吞噬细胞,参与和促进炎症反应,分泌MIP-1、IL-8等募集、活化更多吞噬细胞、淋巴细胞。分泌多种促炎症细胞因子。,巨噬细胞的主要生物学功能吞噬和清除病原体加工提呈抗原介导炎症反应杀伤靶细胞,（一）吞噬细胞,杀伤靶细胞,直接杀伤：蛋白水解酶、溶细胞素分泌TNF-：细胞凋亡ADCC,巨噬细胞的活化,巨噬细胞的激活,ADCC效应,（二）树突状细胞（dendritic cell）,成熟DC的生物学特征及其功能,共同特征 * 形态上呈树突状 * 高表达MHC-II类抗原和多种粘附分子等 * 吞噬功能较低,
7、抗原提呈能力强; * 诱导初始T细胞活化唯一的APC,DC的生物学功能* 抗原提呈功能：吞噬（不成熟DC)：受体介导的吞噬、强大吞饮;提呈抗原(成熟DC)：MHC分子提呈抗原；* 参与淋巴细胞的分化、发育：TDC-T Cell; * 参与免疫记忆：FDC-B Cell* 参与免疫调节：分泌CKs如IL-12等.,提呈抗原(成熟DC),（三）NK细胞（natural killer）,来源于骨髓淋巴样干细胞 主要分布于外周血和脾; 表面标志：CD56、CD16；没有TCR及mIg表达多种与杀伤活化 或杀伤抑制有关的受体,NK细胞表面与其杀伤活化和杀伤抑制有关的受体 （一）NK细胞表面识别HLA-类
8、分子的活化或抑制性受体 1、杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR） 2、杀伤细胞凝集素样受体（KLR） 3、KIR和KLR的作用及其意义,1、杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）,2、杀伤细胞凝集素样受体（KLR）,3、KIR和KLR的作用及其意义共表达、均结合HLA类分子；生理情况下，抑制性受体作用占主导地位原因： KLR (CD94/ NKG2A )，KIR2DL/ 3DL与MHC类分子亲和力高于活化受体；活化受体是抑制性受体的调节受体。意义：识别自己和非己,NK细胞表面与其杀伤活化和杀伤抑制有关的受体 （二）NK细胞表面识别非HLA类分子配体的杀伤活化受体具有自然细胞毒作用的受体，通常在KIR
9、/KLR丧失识别自我能力时发挥作用1、NKG2D：识别的配体是MICA和MICB；2、自然细胞毒性受体（1）NKp46和NKp30（2）NKp44识别的配体目前还不十分清楚；,识别的配体是MHC 类链相关的AB分子(MHC class chainrelated molecules AB，MICAB)。 MICA和MICB主要表达于乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌和肺癌等上皮肿瘤细胞表面，而在正常组织细胞表面缺失。,2、自然细胞毒性受体,NK细胞可杀伤“丢失自我（self-missing）”的靶细胞Self-missing：表面MHC分子表达低下或缺失这是对特异性细胞免疫的重要补充效应T细胞作用受M
10、HC限制性；许多肿瘤细胞及病毒感染细胞MHC分子表达缺失；,特点：不需抗原致敏直接杀伤；无特异性抗原识别受体； 非特异性识别，杀伤作用出现早。参与ADCC,NK细胞的杀伤机制穿孔素/颗粒酶途径Fas（死亡受体）与FasL途径TNF-与TNFR-途径主要生物学功能： 抗感染、抗肿瘤、免疫调节,凋亡,NK细胞杀伤靶细胞电镜图,ADCC作用,抗体与靶细胞结合后，通过其Fc段与杀伤细胞表面的Fc受体结合，增强杀伤细胞对靶细胞的杀伤能力。,antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity 抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用,（四） NKT细胞,同时表达CD56（小鼠
11、NK1.1）和TCR-CD3生物学功能：细胞毒作用； 分泌细胞因子，发挥免疫调节作用； 参与炎症反应。,特征：TCR 缺乏多样性；直接识别某些完整的多肽抗原；无MHC限制性；识别抗原种类有限； 生物学功能：抗感染、抗肿瘤、免疫调节,（五）T细胞,其他固有免疫细胞,嗜酸性粒细胞 胞浆内含嗜酸性颗粒 抗寄生虫感染中起重要作用,嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞和肥大细胞 参与速发型超敏反应等。,其他固有免疫细胞,三、固有免疫分子,补体系统细胞因子抗菌肽溶菌酶乙型溶素等,溶菌酶分子及其键连水分子中H和D的三维排列结构,溶菌酶对断奶仔猪生产性能的影响,黄色部分为病毒膜，蓝色部分为细胞膜 红色部分为防御素,固有免
12、疫细胞的识别受体 模式识别受体（PRR）直接： 病原相关（PAMP） 共有、高度保守识别 分子模式 特定的分子结构调理性受体（opsonic receptor）通过FcR和CR识别摄取抗体、补体结合的病原体等抗原性异物。,第二节 固有免疫应答的分子识别,一.模式识别受体（pattern recongnition receptor,PRR）指存在于固有免疫细胞表面的一类能够直接识别结合病原微生物或宿主凋亡细胞表面某些共有的特定分子结构的受体。 PRR是胚系基因直接编码，较少多样性， 包括：膜型PRR:甘露糖受体、清道夫受体、Toll样受体等；分泌型PRR: MBL、C反应蛋白等。,二.病原相关分
13、子模式(pathogen associated molecular pattern,PAMP)是PRR识别结合的配体分子，主要指病原微生物表面共有的高度保守的分子结构，也包括宿主凋亡细胞表面某些共有的特定分子结构。分布广泛，包括：G-菌的脂多糖、G+菌的肽聚糖和脂磷壁酸、分枝杆菌和螺旋体的脂蛋白和脂肽、细菌和真菌的甘露糖、凋亡细胞表面的磷脂酰丝氨酸等。,模式识别受体介导的信号转到途径,不表达特异性抗原识别受体；特殊信号传导途径；不经克隆扩增,三、固有免疫应答的识别特点,第三节 固有免疫应答,一、固有免疫应答作用时相瞬时或即刻固有免疫应答阶段早期固有免疫应答阶段适应性免疫应答诱导阶段,1.瞬时固
14、有免疫应答阶段,1、作用发挥时间 感染0-4h之内2、参与成分 病原体体表屏障： 阻止病原体粘附即刻免疫防卫 M、N： 吞噬、补体旁路途径杀菌防卫3、作用后果 绝大多数病原体感染终止于此时相,2.早期固有免疫应答阶段,1、作用发挥时间 感染4-96h之内2、参与成分 吞噬细胞 活化：吞噬、杀伤功能分泌功能：CKs血管通透性：免疫分子进入感染部位趋化作用：炎症吞噬细胞进入感染部位激活NK、T细胞诱导特异性免疫应答NK、TcRT细胞免疫分子（C、Ab、急性期蛋白）3、作用后果 抗感染能力；清除病原；炎症反应,3.适应性免疫应答诱导阶段,1、作用发挥时间 感染96h之后 2、参与成分 专职APC活化
15、M局部淋巴结活化DC将加工处理的抗原局部淋巴结 抗原提呈细胞与抗原特异性淋巴细胞相互作用 特异性免疫应答3、作用后果 诱导产生特异性免疫应答,二、固有免疫的应答特点,1.非特异作用，抗原识别谱广； 2.表面具有多种趋化因子的受体； 3.活化的细胞未经克隆扩增即可迅速产生免疫效应； 4.固有免疫细胞寿命较短，不产生免疫记忆，一般也不形成免疫耐受；,第三节 固有免疫应答,三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系启动适应性免疫应答 抗原提呈影响适应性免疫应答的类型 细胞因子、Th细胞,固有免疫细胞启动并参与适用性免疫应答,细胞因子和免疫调节,第三节 固有免疫应答,三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系启动适应性免疫应答 抗原提呈影响适应性免疫应答的类型 细胞因子、Th细胞协助适应性免疫应答发挥效应 M，NK等。 调理作用，ADCC等。,抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用,小结,固有免疫的概念及特点；固有免疫的组成和功能；固有免疫与适应性免疫的关系。,
