中药药理学止血药

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1、Pharmacology of TCM,中药药理学,2,第十四章 止血药,了解止血药的含义、分类；掌握止血药的主要药理作用。 掌握三七的主要有效成分、功效、药理、临床应用和不良反应。 熟悉蒲黄和白及的主要药理作用。,3,第一节 概述,凡能促进血液凝固而使出血停止的药物，称为止血药。 止血药具有凉血、收敛、化瘀、温经、清热、促进血液凝固等功效。主要用于因寒热失调，情志内伤，气血功能紊乱或外伤引起的血不循常道溢于脉外引起的各种出血证，如咯血、衄血、吐血、尿血、便血、崩漏、紫癜及创伤出血。,4,止血药的分类,根据止血药的主要性能，大体分为化瘀止血、收敛止血、凉血止血、温经止血四类。,出血症的病机,热

2、迫血行：包括阴虚火旺和热入营血 气虚：气不摄血 血瘀 经脉虚寒,5,止血的作用环节,1.作用于局部血管 槐花收缩局部小血管，降低毛细血管通透性，增强毛细血管对损伤的抵抗性。 三七、小蓟、紫珠收缩局部小血管。 白茅根降低毛细血管通透性。,6,2.促凝血因子生成 大蓟促进凝血酶原激活物生成 小蓟含有凝血酶样活性物质 三七增加凝血酶含量 白茅根促进凝血酶原生成 艾叶、茜草等促进凝血过程,7,3.作用于血小板 三七增加血小板数，提高血小板的劲附性，促进血小板释放、聚集。 白及增强血小板因子的活性。 地榆增加血小板功能。 蒲黄、小蓟、紫珠、仙鹤草增加血小板数。,8,4.抗纤维蛋白溶解 白及、紫珠、小蓟、

3、艾叶抗纤维蛋白溶解。,9,10,第二节 常用药物,11,三七,三七为五加科植物人参三七 panax notoginseng （Burk）F. H. Chen的干燥根。性甘、微苦，温。归肝、胃经。,12,三七化学成分,三七皂苷（8%12%）人参皂苷Rb1、Rb2、Rc、 Rd、 Re、 Rf、 Rg1、Rg2、Rh等9种，以Rb1和Rg1为主，苷元为人参二醇和人参三醇。 黄酮苷：三七黄酮A（槲皮素）、三七黄酮B 止血成分：三七氨酸（dencichine，-N-草酚基-L-1-二氨基丙酸）,13,1.与功效主治相关的药理作用,三七具有散瘀止血，消肿定痛之功效。主治咯血，吐血，衄血，便血，崩漏，外伤

4、出血，胸腹刺痛，跌仆肿痛。,（1）止血,对不同动物，不同给药途径，不同制剂，均显示明显止血作用。 麻醉犬灌胃三七粉后，颈动脉血体外凝血时间和凝血酶原时间缩短。如事先结扎门静脉，则止血作用消失，推测三七口服后，必需经肝脏代谢才能产生止血作用。 三七止血活性成分为三七氨酸。,14,机 制,三七止血作用主要通过增加血小板数量、增强血小板功能实现。电子显微镜观察发现，三七注射液能使体外实验豚鼠的血小板伸展伪足，变形，聚集，并使血小板膜破坏和部分溶解，产生血小板脱颗粒等分泌反应，从而诱导血小板释放ADP、血小板凝血因子和Ca+等止血活性物质。 与收缩局部血管、增加血液中凝血酶含量有关。 三七氨酸加热易被

5、破坏，故止血宜生用。,15,（2）抗血栓,抗血小板聚集，抗血栓形成。 有效成分是三七皂苷，主要是Rg1。 三七总皂苷（PNS）于大鼠体外或家兔体内，均能显著抑制胶原、ADP诱导的血小板聚集。大鼠静脉给药能抑制实验性血栓的形成。,16,在凝血酶诱发的大鼠弥散性血管内凝血（DIC）模型，静脉注射Rg1能显著抑制血小板的减少和纤维蛋白降解产物（FDP）的增加，表明具有抗DIC，减少凝血因子消耗的作用。,17,高黏血症或（和）高脂血症的病人服用生三七粉可显著降低血浆纤维蛋白原的含量。 三七抑制凝血酶诱导的从纤维蛋白原至纤维蛋白的转化，并能激活尿激酶，促进纤维蛋白的溶解。,18,抗血栓形成作用环节,抗血

6、小板聚集、抗凝血酶和促进纤维蛋白溶解过程。 三七能提高血小板内cAMP的含量，减少血栓素A2的合成，抑制Ca2+、5-HT等促血小板聚集的活性物质释放，发挥抗血小板聚集作用。 家兔静脉注射或喂饲PNS每日200mg/kg，需连续20天才出现明显的抗血小板聚集作用。 提示三七治疗血栓性疾病起效较缓慢。,19,（3）促进造血,经60CO-射线照射小鼠，PNS腹腔连续注射6天，对多能造血干细胞的增殖具有明显的促进作用，脾结节中，粒、红细胞有丝分裂活跃，脾脏重量增加。 PNS对环磷酰胺引起的小鼠白细胞减少，有促进恢复作用。 在大鼠急性失血性贫血，三七注射液可显著促进红细胞、网织红细胞、血红蛋白的恢复。

7、,20,对心血管系统的作用,对心脏的影响 PNS给麻醉猫或犬静脉注射，使左心室内压（LVP）、左心室内压最大上升速率（dp/dtmax）显著降低，达峰值所用时间（t-dp/dtmax）显著延长，心率减慢，外周血管总阻力及血压显著下降，但心输出量、心脏指数、心搏指数不下降或有增加。,21,显示：PNS具有降低心肌收缩力，减慢心率，扩张外用血管，降低外周阻力作用。 从PNS中去掉Rg1、Rb1，对血流动力学的影响与上述相似。 PNS能拮抗CaC12引起的豚鼠离体心肌收缩力和收缩频率的增加，缩短动作电位平台期，具有钙通道阻滞作用。,22,对血管血压的影响 三七及PNS对犬、猫、家兔、自发性高血压大鼠

8、等多种动物具有降血压作用，尤降舒张压作用明显。,23,PNS对不同部位血管具有选择性扩张作用，对犬动脉，如胸主动脉、肺动脉扩张作用弱，而对肾动脉、肠系膜动脉、门静脉、下腔静脉等小动脉和静脉扩张作用强，并能显著降低冠脉阻力（CR），增加冠脉血流量（CBF）。 PNS作用比单体强，Rbl的作用大于Rg1。 三七扩血管、降血压与阻Ca2+内流有关。,24,抗心肌缺血 三七、三七总黄酮及三七绒根提取物能对抗脑垂体后叶素引起的家兔急性心肌缺血所致的T波升高。 对实验性急性心肌梗死犬，三七注射液可显著减轻心电图ST段偏移和病理性Q波出现。,25,在家兔冠脉结扎致急性心肌缺血实验中，PNS于结扎前与再灌注5

9、分钟静脉注射，可显著改善缺血ECG，缩小心梗面积。 对大鼠冠脉结扎后再灌注引起的心肌缺血，PNS能剂量依赖性地缩小梗死范围，抑制血清中磷酸肌酸激酶（CPK）的进一步升高。,26,PNS抗心肌缺血作用机理,扩张冠脉，促进实验性心肌梗死区侧支循环的形成，增加冠脉血流量，改善心肌血氧供应。抑制心肌收缩力，减慢心率，降低外周血管阻力，降低心肌耗氧量。 抗脂质过氧化，提高超氧化物歧化酶（SOD）活力，减少丙二醛（MDA）的生成。 提高耐缺氧能力，明显延长小鼠在常压缺氧条件下的存活时间。,27,抗脑缺血 PNS静脉注射可明显扩张麻醉小鼠软脑膜微血管，加快血流速度，增加局部血流量。 对家兔双侧颈总动脉及股动

10、脉快速放血后造成不完全性脑缺血，PNS静脉注射，能显著缓解因缺血所致的脑电波低平，显著降低大脑皮层组织水、钠、钙含量及脑静脉血中CPK和LDH的活性，减轻大脑皮层组织结构损伤。,28,机制,三七抗脑缺血作用，除与扩张脑血管，增加局部血流量有关外，尚与延缓缺血组织ATP的分解，改善能量代谢，以及抑制脂质过氧化，提高脑组织中SOD活性，清除氧自由基等作用有关。,29,抗心律失常 PNS对哇巴因、毒毛花苷K所致的犬心律失常，可显著提高窦性心律恢复率，缩短恢复窦性心律所需的时间，延长窦性心律持续的时间。 对乌头碱诱发的大鼠心律失常，能显著延长出现心律失常的潜伏期，缩短心律失常持续的时间。,30,对Ba

11、C12诱发的大鼠心动过速，可恢复窦性心律。 对氯仿诱发的小鼠室颤，可降低发生率。 三七二醇苷（PDS）、三七三醇苷（PTS）对乌头碱、BaC12诱发的大鼠心律失常、对结扎大鼠冠脉诱发的心律失常，有明显的对抗作用。,31,PNS、PTS、PDS 抗心律失常的作用机理,降低自律性；减慢传导；延长动作电位时程（APD）和有效不应期（ERP），消除折返激动；阻滞慢钙通道，使慢内向电流峰值显著降低。 PTS 与乙胺碘呋酮的电生理特点相似，主要是通过延长APD及ERP，阻断早搏的冲动传导而抗心律失常。,32,抗动脉粥样硬化 PNS腹腔注射8周，能显著抑制实验性动脉粥样硬化兔动脉内膜斑块的形成。 机制：升高

12、动脉壁PGI2含量，降低TXA2，纠正PGI2-TXA2失衡，稳定血管内环境。 三七甲醇提取物对喂饲高胆固醇食物的雄性大鼠，能抑制-脂蛋白、总脂、磷脂及游离脂肪酸升高。,33,（5）抗炎,PNS对组胺、醋酸、二甲苯、5-HT，缓激肽等引起的毛细血管通透性升高具有明显的抑制作用。 对蛋清、甲醛、右旋糖酐、5-HT、角叉菜胶引起的大鼠足跖肿胀、巴豆油和二甲苯所致的鼠耳肿胀有抑制作用。 对大鼠棉球肉芽肿也有抑制作用。,34,抗炎作用机制,抗炎成分为皂苷，以人参二醇类为主。 与垂体-肾上腺系统有关PNS能使大鼠肾上腺中维生素C含量下降，豚鼠腹腔注射 PNS，血浆中皮质类固醇浓度升高。 对摘除肾上腺的大

13、鼠仍有明显的抗炎作用。说明PNS的抗炎作用不完全依赖于垂体-肾上腺系统。,35,（6）保肝,PNS可显著降低CCl4肝损伤小鼠血清ALT。甲醇提取物对CCl4、D-半乳糖胺引起的大鼠肝损伤，显著降低AST及乳酸脱氢酶（LDH）活性，使肝细胞变性坏死减轻。 对二甲基亚硝胺中毒大鼠肝损伤，以三七粉治疗4周，使肝细胞变性坏死减轻，肝细胞间胶原纤维减少。对CCl4中毒肝纤维化大鼠，可减轻肝脏脂肪变性、炎症细胞浸润、肝细胞变性坏死。减少成纤维细胞和胶原的增生。,36,具有一定的利胆作用三七注射液对-异硫氰酸萘酯引起的家兔肝内阻塞性黄疸具有显著降低 血清胆红素，促进胆汁分泌作用。促进肝脏蛋白质合成，增加3

14、H-TdR对受损肝脏DNA的掺入速率，增加3H-亮氨酸对肝脏蛋白质的掺入速率。,37,（7）抗肿瘤,人参皂苷Rh1对离体肝癌细胞有抑制作用。 人参皂苷Rh可抑制小鼠黑色素瘤生长。 三七皂苷在与刀豆蛋白（ConA）或植物血凝素（PHA）同时存在时，可诱导小鼠脾细胞的抗瘤活性。,38,（8）镇痛,对小鼠扭体法、热板法及大鼠光辐射甩尾法等多种疼痛模型有镇痛作用。 有效成分为人参二醇皂苷。,39,2.其他药理作用,（1）镇静 人参皂苷Rb1能显著减少小鼠的自发活动，使其安静；延长硫喷妥钠的睡眠时间，与戊巴比妥钠有协同作用；能对抗咖啡因、苯丙胺所引起的中枢兴奋作用。,40,（2）延缓衰老,PNS及PDS

15、可延长果蝇平均寿命，提高飞翔能力，降低头部脂褐素含量。PNS及PDS小鼠皮下连续注射30天，可显著提高血清、脑组织SOD活性，减少心、肝、脑组织中MDA的生成。 三七粉大鼠灌胃给药可显著提高脑组织中SOD活性，减少LPO的生成。 三七醇提物能促进小鼠脑内DNA、RNA和脑蛋白质合成。,41,（3）对免疫功能的影响,三七注射液可使经60Co-射线照射小鼠脾脏结构恢复正常，中央动脉周围淋巴细胞增多，脾小结明显，并出现生发中心，免疫母细胞的细胞器密度明显增高。 PNS口服或注射均可对抗因60Co-射线照射引起的小鼠白细胞减少，且预防给药效果优于治疗给药。,42,三七总皂苷连续4日小鼠皮下注射，可使溶

16、血空斑数显著增加，并可提高小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬率和吞噬指数。 对抗干扰素诱导剂乙氨易酮对迟发型超敏反应的抑制作用。 三七多糖对中华眼镜蛇毒抗补体因子（CNF）处理后引起的豚鼠补体低下有促进恢复作用。 影响免疫的主要成分是PNS和三七多糖。,43,（4）对代谢的影响,三七皂苷C1能降低四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖，并能拮抗胰高血糖素的升血糖作用，而PNS则有协同胰高血糖素的升血糖作用。 三七绒根乙醇提取物能促进3H-亮氨酸掺入小鼠肝脏、肾脏和睾丸组织，使蛋白质合成增加。皂苷Rbl和Rg1能促进小鼠脑蛋白质含量增加。 Rbl能提高RNA聚合酶的活性，促进大鼠肝细胞核RNA合成。,44,（5）其他作用,三七对记忆获得障碍，记忆巩固障碍有一定改善作用； PNS对家兔失血性休克有一定疗效； 三七皂苷A对大有一定的利尿作用。,45,小 结,三七散瘀止血，消肿定痛功效相关的药理作用十分广泛，包括止血、抗血栓、促进造血、扩血管、降血压、抗心肌缺血、抗脑缺血、抗心律失常、抗动脉粥样硬化、抗炎、保肝、抗肿瘤、镇痛等作用，主要有效成分是PNS、PDS、PTS以及三七氨酸。,