药理学_总论_电子讲义

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1、合 理 用 药 BASIC PRINCIPLES,广州医学院 药理教研室 Department of Pharmacology Guangzhou Medical College,张根水,药效学药物基本作用,药物作用：指药物与机体细胞间的初始作用。 药理效应：指药物作用所致的机体细胞和器官功能的改变。使原有功能水平提高称为兴奋excitation或亢进augmentation，使原有功能水平降低称为抑制inhibition或麻痹paralysis或衰竭failure。 药物作用的性质取决于药物的化学结构:构效关系structure-activity relationship。,药效学药物基本作

2、用,药物作用的选择性：指药物在一定剂量范围内只作用于某些组织和器官，对其他组织和器官没有作用。 药物作用的两重性：指在临床应用药物时，既可以产生符合用药目的的作用（治疗作用），也出现一些不符合用药目的的甚至给病人带来痛苦的反应（不良反应）。,药效学药物基本作用,治疗作用：包括对因治疗、对症治疗和补充治疗。 不良反应包括： (一)副作用：指在治疗量时出现的与治疗目的无关的作用。 (二)毒性作用：指药物引起机体生理生化机能和结构的病理性改变。往往由于剂量过大所致。包括急性毒性（立即发生）和长期毒性（蓄积作用，也包括致癌、致畸和致突变）。,药效学药物基本作用,(三)后遗效应：指停药后血药浓度降至阈浓

3、度以下时残存的生物效应。 (四)停药反应：突然停药后原有疾病的加剧。 (五)变态反应：一类免疫反应；与药理作用无关，难于预料的不良反应。 (六)特异质反应：指由于遗传缺陷导致对某些药物反应特别敏感，反应严重度与剂量成正比。,药效学量效关系,剂量效应关系：药理效应与剂量在一定范围成比例。常用“浓度效应关系” 量反应：药理效应强弱是连续增减的量变。 最小有效浓度MEC：刚能起效的阈浓度。 效能：药物所能产生的最大效应。反应内在活性。 半最大效应浓度EC50； 效价强度：药物达到一定效应时所需的剂量。反应亲和力；,药效学量效关系,30,10,20,50,100,E(%),Emax,50,100,E(

4、%),1,30,10,KD,pD2,药效学量效关系,0.1,1000,0.3,1,3,10,30,100,300,单次剂量(mg),每日排钠量,200,150,100,50,环戊噻嗪,氢氯噻嗪,速尿,氯噻嗪,mmol,药效学量效关系,质反应：只能以阳性和阴性来表示的 效应。 从量效曲线可看出：半数有效量ED50、半数致死量LD50。 反映药物安全性参数： 治疗指数TI=LD50/ED50 安全范围：ED95TD5之间的距离,药效学量效关系,质反应的频数分布曲线和累加量效关系曲线。,50,70,100,200,40,20,60,100,80,频数分布曲线,累加量效曲线,药效学量效关系,5,2,6

5、,7,8,4,3,1,50,99,有效(治疗),毒性,概率单位,反应%,ED50,LD50,100,200,400 mg/kg,A,B,B,A,药效学药物作用机制,Mechanism of action Principle of action 理化条件的改变抗酸药、甘露醇等 参与或干扰细胞代谢补充疗法或抗代谢药：胰岛素、5-氟尿嘧啶。 影响生理物质转运利尿药 对酶的影响新斯的明、噢美拉唑,药效学药物作用机制,作用于细胞膜的离子通道钙通道拮抗剂 影响核酸代谢抗癌药物、喹诺酮类抗生素 影响免疫机制免疫抑制剂和免疫增强剂 非特异性作用消毒防腐剂 作用于受体（详见下节）,药效学药物与受体:由来,197

6、8年Langley提出可能存在一种与药物结合的物质。 1905年称种物质为接受物质receptive substance。 1908年Ehrlich首先提出受体receptor。 占领学说Occupation theory、速率学说Rate theory、二态模型Two model theory。 1948年Ahlquist提出肾上腺素受体亚型。 1972年Sutherland第二信使学说。,药效学药物与受体:概念,受体概念：存在于细胞膜上或细胞内能与特定物质结合并传递信息引起生物效应的细胞成分（蛋白组分）。 受体特征：(1)低容量，可饱和性；(2)与配体ligand结合的特异性；(3)体内配

7、体结合的快，解离得也快；(4)高亲和力。 受体的功能： (1)将胞外化学信息转导成胞内效应，(第二信使)；(2)选择性摄取细胞外营养成分；(3)细胞和细胞间的相互识别。,药效学药物与受体:相互作用,亲和力：药物与受体结合的能力。用药物受体复合物的解离常数 （KD）的倒数或用pD2(pD2=-logKD)来表示。KD为引起50%最大效应时（50%受体被占领）的摩尔浓度。KD或pD2表示亲和力，KD或pD2表示亲和力。 内在活性：药物与受体结合后产生效应的能力。 受体储备：药物产生最大效应时仍未被结合的受体。,药效学药物与受体:相互作用,A图三药pD2相等，Emax不等,B图三药pD2不等，Ema

8、x相等,药效学药物与受体:药物分类,部分激动药与完全激动药并用还可拮抗激动药的部分效应。 少数拮抗药以拮抗作用为主，同时尚有较弱的内在活性（1 ）。,药效学药物与受体:药物分类,竞争性拮抗药：可逆性与激动药竞争和相同的受体结合，其特点是量效曲线右移和最大效应不变。 拮抗参数pA2：拮抗药使加倍浓度的激动药只能引起原有浓度激动药的反应水平时的摩尔浓度的负对数。 非竞争性拮抗药：与受体结合非常牢固或与受体结合后能改变效应器官的反应性，使激动药量效曲线右移和最大效应降低。,药效学药物与受体:药物分类,竞争性拮抗药,非竞争性拮抗药,药效学药物与受体:受体类型,含离子通道的受体（N*-/）； G-蛋白偶

9、联受体（、和M）； 具有酪氨酸激酶活性的受体（生长激素受体）；细胞内受体：甾体类激素受体；,药效学药物与受体:第二信使,cAMP cGMP IP3/DAG Ca2+,D,R,D-R,G-P,AC,GC,PLA2,PLC,Iro Ch,cAMP,cGMP,AA,IP3,Ca2+ K+,DAG,PKA,PKG,PGs,PKC,Ca2+,药效学药物与受体:受体调节,受体脱敏receptor desensitization：长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。分为激动药特异性和非特异性 受体增敏receptor hypersensitization：与受体脱敏相反的一种

10、现象，可因受体激动药水平降低或长期应用拮抗药而造成。 向下调节down-regulation; 向上调节up-regulation。,药代学药物的转运,生物膜的结构 药物的转运方式 被动转运：指药物从浓度高的一侧向浓度低的一侧转运的过程。简单扩散是被动转运的主要方式。影响药物简单扩散的主要因素有：药物分子量的大小、脂溶性高低和极性大小。pH值对弱酸（碱）性药物转运的影响。 主动转运：指药物从浓度低的一侧向浓度高的一侧转运的过程。,药代学药物体内过程:示意图,细胞膜,肝,肾,生物转化,排泄,吸收,分布,代谢物,游离型药物,结合型,血液,药效,药品,各种给药途径,药代学药物体内过程:吸收,吸收指药

11、物从用药部位进入血液循环的过程。 胃肠道给药： 口服、舌下给药、直肠给药；首关消除：指药物经过肠粘膜及肝脏时被部分灭活，使进入体循环的药量减少的现象。舌下给药和直肠给药无首关消除。 注射给药：iv、im、sc、ia 呼吸道给药：气雾剂 经皮给药：脂溶性药物,药代学药物体内过程:吸收,肝,体循环,淋巴管,首过消除,胆管,肝肠循环,门静脉,门静脉,药代学药物体内过程:分布,分布指药物从血液进入组织的过程。 影响药物在体内分布的因素：药物化学结构和理化性质；药物与血浆蛋白结合：非特异性可逆结合，结合型药物暂时失活（不能达到作用部位），结合型药物不能进行转运、代谢和排泄，结合存在饱和和竞争性抑制现象；

12、 局部器官血流量：再分布药物从一种组织向另一种组织转移的过程；药物与组织的亲和力；细胞屏障：血脑屏障和胎盘屏障。,药代学药物体内过程:生物转化,生物转化指药物在体内发生化学结构的改变。 生物转化与排泄统称为消除。 药物在体内转化的两个步骤： 第一步：氧化、水解、还原； 第二步：结合。,药代学药物体内过程:生物转化,促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体细胞色素P-450酶系统（又称肝药酶）。其特点是专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响。 药物经生物转化后，其结局如下： 灭活， 形成活性代谢物， 产生毒性代谢物。,药代学药物体内过程:排泄,排泄是指药物及其代谢物被排出体外的过程。

13、肾排泄：是大多数药物的主要排泄途径。 尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。 意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。,药代学药物体内过程:排泄,胆汁排泄 肝肠循环：指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程。 其它排泄途经：肺、肠道和汗腺等。,药代学体内药量变化时间过程,时量关系、时量曲线（各段含义）、峰值浓度、达峰时间。 消除（血浆）半衰期1/2：指血药浓度下降一半所需的时间。 生物利用度：指药物被吸收入体循环的相对量和速度，用（；：进入体循环

14、的药量，：服药剂量）表示；影响因素：药物制剂 首过消除。,药代学体内药量变化时间过程,时量关系及时效关系示意图：,MTC,Cmax,Tpeak,C,t,持续期,MEC,残留期,药代学药物消除动力学,药物消除方式：零级动力学消除和一级动力学消除 零级动力学消除 （恒量速消除）：指当体内药物过多时，机体以最大能力消除药物（恒量速消除），血中药物消除速度与血药浓度无关。其特点是恒量消除t1/2不恒定易蓄积中毒。 一级动力学消除（恒比消除）：指血浆药物消除速度与血药浓度成正比。,药代学一级消除动力学,半衰期（half time t1/2）血浆药物浓度下降一半所需的时间。 血浆清除率（plasma cl

15、earance, Cl）单位时间内多少容积血浆中的药物被消除干净。 消除速率（rate of elimination, RE）单位时间内被机体消除的药量。,药代学一级消除动力学,表观分布容积（Vd）：指静脉注射一定量药物待分布平衡后，按测得的血药浓度计算该药应占有的血浆容积。 VdA(mg)/C(mg/L） 意义：了解药物分布的广泛程度或组织中生物大分子结合程度。如一定量的药物，Vd大时，血药浓度低，组织分布广；Vd小时，血药浓度高，组织中药物少。,药代学连续恒速给药,恒量给药，经过个t1/2血药浓度可达稳态浓度（ss）。t1/2恒定，一次给药后经过个t1/2体内药物基本消除。 增加给药剂量可相应增加血药浓度，但不能缩短到达ss所需的时间，也不能按比例延长药物的消除时间。 负荷剂量（1）：为立即达到有效血药浓度，开始给药时采用的剂量。 维持剂量（SS）：指使血药浓度维持稳态浓度所需的给药剂量。,药代学连续恒速给药,等量等间隔多次给药，若每天给药总量不变，增加给药次数可使血药浓度峰值和谷值的波动减小，反之也然。 等量等间隔多次给药后所达到的Css与给药剂量成正比。 恒速静脉滴注给药，血药浓度不产生波动。 按一个t1/2间隔给药，首剂加倍可使血药浓度立刻达到Css。,