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1、慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）,邓平安 德安县中医院 内科,定义,慢性HBV感染：HBsAg和（或）HBV DNA阳性6个月以上。 慢性乙型肝炎 ：由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。可以分为HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性慢性乙型肝炎。 HBeAg阳性慢性乙型肝炎 ：血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。,定义,HBeAg阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。 非活动性HBsAg携带者：血清HBsAg阳性，HBeAg
2、阴性，HBV DNA低于检测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数(HAI)评分 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。,流行病学调查,我国肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为60%和80%。由于乙型肝炎疫苗免疫，急性HBV感染明显减少，以及感染HBV人口的老龄化，再加上抗病毒治疗的广泛应用，近年HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的所占比例上升。,流行病学调查,2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国159岁一般人群HBsAg携带率为7.18%。据此推算，我国现有慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝
3、炎患者约2000万例。 2014年全国129岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，14岁、514岁和1529岁人群HBsAg流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%(中国疾控中心)。,传播途径,HBV主要传播途径： 1、经血（如不安全注射等）：经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生；经破损的皮肤或黏膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械和侵入性诊疗操作不安全注射特别是注射毒品等；其他如修足、文身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播。,传播途径,2、母婴传播 ：主要发生在围产期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播，随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝
4、炎免疫球蛋白 (HBIG) 的应用，母婴传播已大为减少。 3、性接触传播 ：与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高。,传播途径,HBV不经呼吸道和消化道传播，因此，日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，不会传染HBV。流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播。,预防,乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法 乙型肝炎疫苗全程需接种3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。 新生儿接
5、种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种，越早越好。,预防,推荐意见1：对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽早（最好在出生后12 h）注射HBIG，剂量应100 IU，同时在不同部位接种10 g重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（A1）。,预防,推荐意见2：对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10g重组酵母或20g重组 CHO乙型肝炎疫苗（A1）。,预防,推荐意见3：新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳（B1）。,预防,推荐意见4：对免疫功能低下或
6、无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60g）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种1针60g或3针20g重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后12个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60g重组酵母乙型肝炎疫苗（A1）。,HBsAg阳性母亲的新生儿预防,对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽早（最好在出生后12 h）注射HBIG，剂量应100 IU，同时在不同部位接种10 g重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果。新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳
7、。 HBV DNA水平是影响HBV母婴传播的最关键因素,意外暴露后预防,当有破损的皮肤或黏膜意外暴露HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理20： 1血清学检测：应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST），并在3个月和6个月内复查。 2主动和被动免疫：如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs 阳性者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs 10 IU/L或抗-HBs水平不详，应立即注射HBIG 200400 IU，并同时在不同部位接种1针乙型肝炎疫苗 (20(g)，于
8、1个月和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 (各20 (g)。,自然史,慢性乙型肝炎患者肝硬化的年发生率为2%10%，危险因素包括宿主（年龄大、男性、发生HBeAg血清学转换时大于40岁、ALT持续升高），病毒（HBV DNA 2 000 IU/mL）、HBeAg持续阳性、基因型C、合并HCV、HDV或HIV感染，以及环境（酒精和肥胖）。 代偿期肝硬化进展为肝功能失代偿的年发生率为3%5%，失代偿期肝硬化5年生存率为14%35%。非肝硬化HBV感染者的HCC年发生率为0.5%1.0%。,自然史,肝硬化患者HCC年发生率为3%6%。发生HCC、肝硬化的危险因素相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病
9、、直系亲属有肝癌病史、血清HBsAg高水平，以及黄曲霉毒素均与肝癌发生相关。较低的HBsAg水平常反映宿主对HBV复制和感染具有较好的免疫控制。 对于HBeAg阴性、HBV DNA低水平（2000 IU/mL）、B或C基因型HBV感染患者，高水平HBsAg（HBsAg 1000 IU/mL）增加肝癌的发生风险。,实验室检查,HBV血清学检测：HBV血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg阳性表示HBV感染； 抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者； 抗-HBc-IgM阳性多见于急
10、性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性发作；,实验室检查,抗-HBc总抗体主要是抗-HBc-IgG，只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体多为阳性。 在HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者中，基线抗-HBc抗体的定量对聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）和核苷（酸）类似物（NAs）治疗的疗效有一定的预测价值。 血清HBsAg定量检测可用于预测疾病进展、抗病毒疗效和预后。为了解有无HBV与HDV同时或重叠感染，可进行HDV感染标志物的检测。,HBV DNA、基因型和变异检测,1HBV DNA定量检测 2HBV基因分型和耐药突变株检测,生物化学检查,1. 血清ALT和AST 2. 血清胆红素 3. 血清白蛋白
11、和球蛋白 4. 凝血酶原时间(PT)及凝血酶原活动度(PTA) 5. -谷氨酰转肽酶（GGT） 6. 血清碱性磷酸酶（ALP） 7. 总胆汁酸（TBA） 8. 胆碱酯酶 9. 甲胎蛋白(AFP) 10. 维生素K缺乏或拮抗剂-诱导蛋白,肝纤维化非侵袭性诊断,1. APRI评分 2. FIB-4 指数 3. 瞬时弹性成像,影像学诊断,影像学检查的主要目的是监测CHB的临床进展、了解有无肝硬化、发现占位性病变和鉴别其性质。 1、腹部超声(US)检查 2、电子计算机断层成像（CT） 3、磁共振（MRI或MR）：,病理学诊断,肝组织活检的目的是评价慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预
12、后和监测治疗应答。,临床诊断,既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。 根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为：,临床诊断,慢性HBV携带者 HBeAg阳性慢性乙型肝炎 HBeAg阴性慢性乙型肝炎 非活动性HBsAg携带者 隐匿性慢性乙型肝炎 乙型肝炎肝硬化,治疗目标,理想的终点：HBeAg 阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg 消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换。 满意的终点：HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有H
13、BeAg血清学转换；HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。 基本的终点：如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答（HBV DNA检测不到）。,抗病毒治疗的适应症,抗病毒治疗的适应症主要根据血清HBV DNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度来决定，同时结合患者年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进展风险后决定是否需要启动抗病毒治疗。动态的评估比单次的检测更加有临床意义。对HBeAg阳性患者，发现ALT水平升高后，建议观察3-6个月，如未发生自发性HBeAg血清学转换，才建议考虑抗病毒治疗。,抗病毒治疗的适应症,推荐接受抗病毒治疗的人群需同时满足
14、以下条件： （1）HBV DNA水平：HBeAg 阳性患者，HBV DNA 20 000 IU/mL（相当于105 拷贝/ml ）；HBeAg阴性患者，HBV DNA 2000 IU/mL（相当于104 拷贝/m l ）； （2）ALT水平：一般要求ALT持续升高2ULN（超过3个月）；如用干扰素治疗，一般情况下ALT应10ULN，血清总胆红素应2ULN；,抗病毒治疗的适应症,对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，疾病进展风险较大，可考虑给予抗病毒治疗： （1）存在明显的肝脏炎症（2级以上）或纤维化，特别是肝纤维化2级以上（A1）。 （2）ALT持续处于1ULN至2
15、 ULN之间，特别是年龄大于40岁者，建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗 (B2)；,抗病毒治疗的适应症,（3）ALT持续正常（每3个月检查一次，持续12个月），年龄大于30岁，伴有肝硬化或肝癌家族史，建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗（B2）。 （4）存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗（A1）。特别需要提醒的是，在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、酒精、免疫等其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，此
16、时可将AST水平作为主要指标。,干扰素治疗,我国已批准普通干扰素(IFN-)和聚乙二醇化干扰素(PegIFN-)用于治疗慢性乙型肝炎。,NAs治疗,五种NAs药物 1. 恩替卡韦 2. 富马酸替诺福韦酯 3. 替比夫定 4. 阿德福韦酯 5.拉米夫定,NAs治疗,恩替卡韦 ： 长期治疗随访的研究表明， HBeAg阳性慢性乙肝患者接受ETV治疗5年，HBV DNA转阴（ 300拷贝/mL）率可达94%，ALT复常率为80%。在NAs初治乙肝患者中（HBeAg阳性或阴性），ETV治疗5年的累积耐药发生率为1.2%，然而，在已发生拉米夫定(LAM)耐药的患者中，ETV治疗5年的累积耐药发生率升高至5
17、1%。应用ETV治疗5年的肝脏组织学研究显示，55/57（88%）获得肝纤维化改善，4/10(40%)肝硬化逆转。严重肝病患者有发生乳酸酸中毒的报告，应引起关注。,NAs治疗,富马酸替诺福韦酯 近期完成的TDF长期随访研究表明，经过8年TDF治疗，HBeAg阳性患者的HBV DNA转阴（ 400拷贝/mL）率为98%，HBeAg血清学转换率为31%，HBsAg消失率为13%。HBeAg阴性患者的HBV DNA转阴（ 400拷贝/mL）率为99.6%。未检测到TDF相关耐药。在长期治疗过程中，2.2%的患者发生血肌酐升高 0.5 mg/dL，1%的患者发生肌酐清除率低于50 mL/min，长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生。TDF治疗NAs经治患者48周至168周的研究显示，无论是LAM耐药、ADV耐药、ETV耐药，还是ADV应答不佳、LAM和ADV联合耐药等情况，TDF都表现出较高的病毒学应答，且耐受性良好。,
