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1、1,抗凝机制与抗凝治疗新视点,大庆市人民医院心内科 孙大英,2,内皮损伤诱发血栓形成示意图,胶原,组织 因子,凝血酶IIa,血小板 激活,凝血酶原II,ADP,TXA2,凝血 瀑布,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板 聚集,凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集,Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428,3,血栓分类,动脉血栓 静脉血栓 心脏附壁血栓,4,动 脉 血 栓 形 成 机 制,(动脉 - 高流速),动 脉,T M,PGI2,5,静脉系统血栓形成 静脉 - 低流
2、速,静脉,T M,PGI2,6,7,血栓的类型,动脉系统血栓形成 高度依赖血小板 抗血小板+抗凝治疗 心腔内血栓形成 对血小板依赖介于动静脉之间 高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗 静脉系统血栓形成 对血小板依赖较低 抗凝治疗为主,8,传统凝血模式,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,VIIa,组织因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,激活,激活,激活,激活,激活,激活,Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237,9,对传统凝血模式的质疑,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIa,XIIa,IXa,Xa
3、,IIa,VIIIa,Va,VIIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,激活,激活,激活,激活,激活,组织因子,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832,XII因子缺乏患者无出血倾向,?,10,修订的凝血模式,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板 激活,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,组织因子,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832 M
4、onroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48,11,修订的凝血模式,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板 激活,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,组织因子,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832 Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48,XIIa,12,自身性凝
5、血途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,激活,激活,激活,激活,激活,激活,接触性血栓的形成,VIIa,组织因子,Renne T, et al. JEM. 2005 (202)2: 271-281 Davie EW, et al. Biochemistry. 1991(30)43: 10363-10370,13,内源性凝血途径 接触性血栓途径 接触性血栓 机体与自身以外 的异物接触形成,外源性凝血途径 自身性凝血途径 自身性血栓 机体与血液以外的 自身成分接触形成,14,肝素类抗凝药物抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa
6、,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,XIIa,激活,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素/LMWH/戊糖,组织因子,抗凝血酶III,15,自身性凝血途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,口服抗凝药与肝素类的作用靶点,VIIa,组织因子,XII,IX,VII,II,X,肝素类作用位点,华法林,抗凝血蛋白C/S,纤溶酶,VII,活化的抗凝血蛋白C,16,普通肝素 平均分子量15000d 有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素 平均分子量4
7、000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性,戊糖 分子量1728d 只有抗Xa活性,肝素类药物作用机制示意图,ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,17,抗凝药物,代表药物,抗凝特性,普通肝素,普
8、通肝素,有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素,达肝素 依诺肝素 那屈肝素,抗Xa大于抗IIa活性,戊糖,磺达肝癸钠,只有抗Xa活性,水蛭素类,比伐卢定,只有抗IIa活性,Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,肝素类抗凝药物及水蛭素抗凝特性,18,评价抗凝药物预防接 触性血栓的能力,19,ACT试验可反应抗凝药物抑制接触性血栓能力,自身性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,接触性血栓途径,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,Lori-Ann Linkins,
9、 et al. Thrombosis Research. 2002; 107: 241 244 Cavusoglu E, et al. J Invastve Cardiol. 2005;17: 416-421,组织因子,ACT：白陶土+全血 APTT:白陶土+血浆,20,水蛭素(只具有抗IIa活性)可明显延长ACT,水蛭素明显延长ACT,水蛭素浓度(g/ml),ACT(秒),Despotis GJ, et al. Anesth Analg. 2001;93:2832,21,只具有抗Xa活性的戊糖不延长ACT,戊糖不延长ACT,磺达肝癸钠 氨基葡聚糖(抗Xa U/ml),ACT比例,Lori-A
10、nn Linkins, et al. Thrombosis Research. 2002; 107: 241 244,22,同时具有抗Xa与抗IIa活性的普通肝素可明显延长ACT,普通肝素明显延长ACT,普通肝素 氨基葡聚糖(抗Xa U/ml),ACT比例,Lori-Ann Linkins, et al. Thrombosis Research. 2002; 107: 241 244,23,肝素延长ACT的能力与其抗IIa活性相关,普通肝素,依诺肝素,磺达肝癸钠,氨基葡聚糖(抗Xa U/ml),ACT比例,Lori-Ann Linkins, et al. Thrombosis Research
11、. 2002; 107: 241 244,24,肝素类对ACT影响可反映其抗IIa活性,普通肝素、达肝素对ACT的影响,药物浓度(U/ml),y=134.07x+136.58 r=0.99,y=60.6x+129.52 r=0.99,普通肝素,Marmur JD, et al. J Am Coll of Cardiol. 2003; 14: 394402,达肝素,ACT(秒),25,抗凝血酶III只灭活游离状态的凝血因子,26,Va因子对Xa因子有保护作用,残余活性(%),时间(分),无Va因子，无磷脂,加入Va因子,无Va因子，有磷脂(促 凝血作用),戊糖 = 1000 nM,Va因子存在时
12、对抗戊糖抗Xa因子作用,Rezaie AR. Blood. 2001;97:2308-2313,戊糖 = 25 nM,27,Va使抗凝血酶III不能完全阻断Xa,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,抗凝血酶III,接触性血栓途径,组织因子 途径抑制物,激活,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,Rezaie AR. Blood. 2001;97:2308-2313,Va因子可对抗肝素类药物抗Xa因子作用,组织因子,28,肝素、低分子肝素抗IIa活性差异,药物,平均分子量(D),抗Xa/抗IIa比例,UFH: 普通肝素,15000,100：100,Tinzaparin: 亭扎肝素,6750,100：50,Dalteparin: 达肝素,6000,100：40,Nadroparin: 那屈肝素,4500,100：28,Enoxaparin: 依诺肝素,4200,100：20,Fondparinux:磺达肝癸钠,1725,100：0,肝素类及戊糖抗Xa/抗IIa比值,Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 95562,
