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1、思考问题,呼吸科一患者，65岁，入院5天了，高烧39度，肺部充满湿罗音，X线诊断肺部感染症状，呼吸困难，快速痰涂片G-菌感染，立即上呼吸机。 医生应该选择何种抗生素？,碳青霉烯类抗生素,亚胺培南、美罗培南、比阿培南(新)温建东 2014年9月2日,撰写完成时间：20140902,主要内容,碳青霉烯类抗生素发展史 碳青霉烯的作用机理 细菌的耐药机制 亚胺培南、美罗培南、比阿培南的区别,碳青霉烯类抗生素发展史,碳青酶烯的发展史,Thienamycin硫霉素 (1976) (Streptomyces cattleya链霉菌 ),Imipenem 亚胺培南 (n-formimidoyl) (1977)
2、 1985 (derivative of thienamycin硫霉素的衍生物) Meropenem 美罗培南(1984) 1994 Ertapenem (1989) 2002 Panipenem（帕尼培南） (1994，Japan) Biapenem （比阿培南）（2002， Japan） Doripenem（多尼培南）（ Japan） BMS-181139,碳青霉烯的发展史 （静脉给药）,目前在中国上市的碳青霉烯,第一代：亚胺培南/西司他丁，商品名泰能， 1985年首次在美国上市，美国默沙东开发帕尼培南/倍他米隆，商品名克倍宁， 1994年首次在日本上市，日本三共开发 第二代：美罗培南，商
3、品名美平， 1994年首次在意大利上市，日本住友开发， 国产的为深圳海滨生产的倍能比阿培南， 2002年首次在日本上市， 日本明治， 国产的有两家，一家为天册，另一家为先声的安信,母核结构,碳青霉烯类、青霉素类与头孢类母核的比较,吡咯环 （b lu）,噻唑环 （si zu）,噻嗪环 （sa qn）,碳青霉烯类,青霉素类,头孢类,碳青霉烯类的母核结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代， C2 与C3 之间存在不饱和双键; 其6-位羟乙基侧链为反式构象。 研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对
4、内酰胺酶高度的稳定性。对头孢菌素耐药菌仍可发挥优良抗菌作用。,侧链取代基对抗菌活性的影响：,X为H原子时，药物容易被肾脱氢肽酶DHP-1降解，降解后产生肾毒性；X为1-甲基增加药物对DHP-1的稳定性，降低了肾脏的水解, 从而降低肾毒性,R位影响药物的神经毒性和抗G-的活性。R碱性越强，神经毒性越强，R碱性越弱，神经毒性越弱，抗G-菌活性越强,如何区分一代和二代碳青霉烯？,亚胺培南,帕尼培南,美罗培南,比阿培南,第一代碳青霉烯, 无1-beta甲基,第二代碳青霉烯 增加1-beta 甲基,不同碳青霉烯类结构比较,碳青霉烯类的作用机理,作用机理,与细菌细胞壁内膜的青霉素结合蛋白（PBPs）结合，
5、干扰细菌细胞壁粘肽的合成，是细菌细胞壁缺损，导致细菌膨胀、溶解、死亡。 人类细胞没有细胞壁， 内酰胺药对人体毒性极小。,青霉素对大肠杆菌的作用,抗生素与内毒素释放,内毒素是革兰氏阴性菌细胞外膜上的类脂多糖成分（lipopolysacchaide, LPS) ，是革兰氏阴性菌的主要抗原性及致病成分。,全身炎性反应综合症（SIRS）,内毒素（LPS释放）,脓毒血症（SEPSIS）,多器官功能障碍综合症（MODS）,G-革兰氏阴性菌感染,抗生素,大肠杆菌的形态与PBPs的关系,抗生素对PBPs的选择性亲和力- 内毒素/细胞因子的释放,亚胺培南对PBP2亲和力较强，因而内毒素释放最低。 比阿培南主要与
6、PBP1，2和4结合，导致球状体生成,因而内毒素释放量低。 美罗培南由于对PBP3选择性较高导致丝状体生成,释放高水平内毒素。,抗生素对PBPs的选择性亲和力- 内毒素/细胞因子的释放,内毒素释放水平：亚胺培南 比阿培南 美罗培南=帕尼培南头孢他啶,起效更快，初始杀菌能力强于美罗培南,浓度在20uM下，对于铜绿假单胞菌PAO1株，在最初的一个小时内，比阿培南使活菌数降低超过2个log，而美罗培南活菌数数量降低少于0.5log。,图:碳青霉烯类和头孢类对铜绿假单胞菌PAO1初始杀菌活性比较,日本化学療法学会雑誌2 0 0 5，JANE,(53),14,与亚胺、美罗培南相比，比阿培南受接种效应影响
7、更小,几种碳青霉烯治疗铜绿假单胞菌TH-4665感染的小鼠肺炎模型接种效应影响比较,A:接种量(Log CFU/lung):5.83 (感染后2小时), 比阿培南与对照组比较*P0.05 B:接种量(Log CFU/lung):6.84 (感染后2小时) ,比阿培南不受接种影响,与亚胺培南,美罗培南比较有显著差异*P帕尼培南厄他培南美罗培南 G- 比阿培南美罗培南厄他培南帕尼培南亚胺培南 铜绿假单胞菌：多尼培南比阿培南美罗培南亚胺培南 厌氧菌：比阿培南美罗培南亚胺培南 厄他培南对产ESBL和AmpC肠杆菌作用最强 泰吡培南酯抗MRSA最强,20062007 Mohnarin报告:革兰阴性菌分布
8、,革兰阴性菌中分离量前4位分别是： 大肠埃希氏菌（28.0%）-简称“大肠” 铜绿假单胞菌（18.3%）-又称“绿脓杆菌” 肺炎克雷伯菌（14.1%）-简称“肺克” 鲍曼不动杆菌（10.2%）-简称“鲍曼”,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）报告。2007年8月,临床细菌感染中60%以上的是G-，仅40%的是G+,肠杆菌科细菌对三种碳青霉烯的敏感性,中国抗感染化疗杂志2002年3月30日第二卷第一期,(3051) (357) (2118) (208) (1143) ( 22),非发酵革兰阴性杆菌对三种碳青霉烯的敏感性,中国抗感染化疗杂志2002年3月30日第二卷第
9、一期,(1790) (169) (1365) (142 ) (323),铜绿假单胞菌的问题,院内获得性 呼吸机相关性肺炎的首位病因 引起的菌血症死亡率70% 所有广谱抗菌素对其耐药已升高至2037%,耐药机制,孔道丢失 俗称细菌“穿衣服”了，药物进不去 产生外排泵 将进入细菌体内的药物又泵到体外 产生碳青霉烯酶 产酶后，将药物分解了,Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.,比阿培南 和美罗培 南由此进 入,美罗培南 被泵出细 胞外，但 比阿培南 不受影响,主动泵出系统 流出通道 (O
10、prM),外膜,胞浆周围间隙,连接脂蛋白 (Mex A),胞浆膜,流出泵系统 (Mex B),膜孔蛋白,比阿培南不受外排系统过表达的影响,更低耐药,外排泵MexAB-OprM过表达：,交叉耐药的机制：假单胞菌属,MexAB-OprM主动泵出系统可以产生对美罗培南的耐药：主动泵出是最常见的耐药机制 喹诺酮诱导的外排泵表达会导致细菌对美罗培南交叉耐药 ，因此使用过喹诺酮类药物的重症感染病人加用美罗培南时要谨慎，但是比阿培南不受此影响 美罗培南自身也会激活外排泵系统,进而导致细菌对其他药物耐药，如氟喹诺酮、青霉素、头孢菌素、大环内酯和磺胺 亚胺培南对假单胞菌属敏感性较低，已不作推荐,Kohler T
11、 et al. Clin Microbiol Infect 2001;7(Suppl 5):7-10. Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.,亚胺培南、美罗培南、比阿培南的区别,三者的区别,全球第一个上市，第一代碳青霉烯 产品优势：成功的在医生心目中建立了重症感染时重锤猛击的概念，临床应用超过15年，医生使用经验丰富。产品弱势：1、由于是第一代碳青霉烯，对肾脱氢肽酶不稳定，需要复方使用，跟其它碳青霉烯比较，肾毒性和神经毒性相对高2、对抗G-菌和铜绿假单胞菌不如比阿培南、美罗培南3、目前对铜绿假单胞菌的耐药已经达30%左右,亚安培南的特点总结,94年在日本和欧洲上市，97年进入中国，日本住友生产 对抗G-和铜绿优于泰能，而且单方使用，神经毒性低 推广概念：强调它是第二代碳青霉烯类，直接针对泰能，宣传它对G-及各种耐药菌优于泰能，且更不容易耐药，中枢安全性好,美罗培南的特点总结,（1）新一代碳青霉烯类，抗菌谱广，对各种G(+)、G(-)、厌氧菌以及各种耐药菌包括（产ESBLs、Amps菌)都具有超强的抗菌活性（2）对抗G-活性是亚胺培南的14倍、尤其是对抗铜绿假单胞菌、不动杆菌活性强；（3）与亚胺培南、美罗培南相比，受接种效应更小（4） 中枢安全性高，可用于儿童脑膜炎,
