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1、DES双联抗血小板治疗的 现状与未来,Current Status and Future Perspective of DES and Dual Anti-platelet Therapy,崔连群山东省立医院,2003年,1994年,DES是PCI的第三大里程碑,PTCA Andreas Gruntzig,BMS Julio Palmaz,DES,BES,1971977年,?,DES极大降低了血管再狭窄率,2005 AHA/ACC/SCAI PCI指南,J. Am. Coll. Cardiol. 2006;47:e1-e121,P0.05.,DES晚期支架内血栓发生率高,7,6,5,4,3,2
2、,1,0,DES BMS,SES BMS,PES BMS,P = .22,P = .61,P = .034,Per 1,000 patients, 30天支架内血栓发生率,7,6,5,4,3,2,1,0,DES BMS,SES BMS,PES BMS,P = .014,P = .33,P = .025,Per 1,000 patients, 6 个月血栓发生率,BMS = bare metal stent; DES = drug-eluting stent; PES = paclitaxel-eluting stent; SES = sirolimus eluting stent.,The A
3、merican Journal of Medicine. 2006;119:1056-1061.,DES置入超晚期支架内血栓增高,NEJM.2007,356:998-1008,入选4项Cypher研究和5项TAXUS与BMS相比的随机临床研究，包括RAVEL、SIRIUS、C-SIRIUS和E-SIRIUS研究共1748例；应用TAXUS支架与BMS对照的TAXUS I、II、III、IV、V和VI共3513例，随访4年,TCT 2006,DES 置入后14年随访结果,BASKET-LATE,ESC 2006,TCT 2006,引发DES晚期支架内血栓形成争议,再次质疑DES疗效,明确DES晚
4、期血栓形成风险 并指出置入1年后危险最明显,展开DES安全性争论，并探寻DES导致ST的原因,DES减少新生内皮的形成是增加支架血栓形成倾向的关键,西罗莫司/紫杉醇通过抑制血管平滑肌啊细胞迁移和增生从而减少内皮增生。然而药物可抑制再内皮化，诱导组织因子，可预防内皮祖细胞（EPC）归巢和增生,Circulation. 2007;115:1051-1058,西罗莫司/紫杉醇洗脱支架植入后对在局部血管壁的作用,抑制EPC 归巢/增生,TF诱导,抑制再内皮化,抑制内膜新生,DES血栓形成倾向 药物涂层增加TF表达,Circulation. 2007;115:1051-1058,紫杉醇促进c-Jun N
5、H2-末端激酶（JNK）磷酸化，致使TF单表表达增加，并活化表面TF。PI3-激酶及其下游靶点，哺乳动物雷帕霉素作用靶点（mTOR），抑制内皮TF表达，雷帕霉素抑制mTOR导致TF表达增加，NKK指地图激酶（JNK上游调节剂），PI-3K=磷酸肌醇-3激酶,延迟再内皮化 是晚期ST的基础病生理变化,3种支架置入后18个月动脉愈合的过程,纤维蛋白沉积,炎细胞浸润,Circulation. 2007;115:1051-1058,尽管BMS在1个月时可观察到支撑物周围炎症，但是到3和8个月时，可见血管完全愈合，并形成新内膜。而Taxus则表现为早期纤维蛋白沉积在支架周围，并持续8个月，是延迟愈合的标
6、志。相反，Cypher支架则显示早期（1和3月）有大量的炎症细胞浸润，包括巨细胞形成（黑箭头），而纤维蛋白沉积在8月时更为明显。,术后36个月，DES再内皮化率明显低于BMS,J Am Coll Cardiol 2006;47:210811,n=25，共37个病变，BMS vs DES，支架置入后36个月,0级：支架表面无内皮覆盖 1级：可见支架突出管腔 2级：隐约可见支架 3级：支架完全不可见,晚期及超晚期支架内血栓形成的危险因素,Circulation 2007;115;813-818;,AHA/ACC/SCAI/ACS/ADA 2007双联抗血小板声明,临床研究证实：提前终止抗血小板治疗
7、是晚期ST最主要的预示因素,Am J Cardiol 2006;98:352356,n=1911,置入DES患者，随访19.4个月，共15例出现ST，11例为晚期ST,停用氯吡格雷后DES支架内血栓形成明显多于BMS,BASKET-LATE,J Am Coll Cardiol 2006;48:258491,n=746,共置入1133例支架,置入支架后6个月且无主要心血管事件的CVD患者，停用氯吡格雷后随访1年,0,1,2,n,10,20,30,40,距停用氯吡格雷的事件（天）,随访中位数116（15-362）天,DES,BMS,晚期血栓事件,聚焦双抗最佳疗程,临床,病生理,再内皮化延迟 增加血
8、栓形成倾向,规范DES适应证 避免过早停用双抗,双重抗血小板治疗的最佳疗程,AHA/ACC/SCAI/ACS/ADA 2007双联抗血小板声明,双抗科学建议：DES植入后，连续应用双抗12个月，提前终止抗血小板治疗是危险的,但亦有研究表明，服用双抗超过6个月并没有获得预期的临床收益,1.0,2.0,3.0,支架内血栓发生率（%）,0.2,0.79,0,0,p=0.12,0.1,0.08,0.91,1.76,0.07,0.08,0,0.72,0.14,0.2,0,2.1,0,0,0.06,0.11,p=0.48,p=0.73,p=0.8,p=0.11,p0.001,p=0.37,p=0.72,p
9、=0.02,p=0.83,p=0.71,p=0.004,p=0.63,p=0.84,p=0.71,停用双抗,仅停用阿司匹林,仅停用氯吡格雷,均未停用,30天,31180天,181365天,366548天,549730天,Circulation.2009;119:987,n=10 778，西罗莫司DES，随访2年,j-Cypher Registry,REAL-LATE及ZEST-LATE研究联合分析:对双抗疗程的再探讨,REAL-LATE,ZEST-LATE,阿司匹林,入选两个研究中置入DES并服用双抗、且至少12个月未发生ACCE,1,2 年,终点设置： 心肌梗死或心源性死亡,R,氯吡格雷+阿
10、司匹林,N Engl J Med 2010.3月15日在线版,N=1,357,N=1,344,2010 ACC年会,0,1,2,3,365,730,0,P=0.17,随访时间（天）,累积发生率（%）,随访2年后继续服用双抗主要终点发生率无显著差异,REAL-LATE及ZEST-LATE研究,HR=1.65,95%CI 0.8-3.36,N Engl J Med 2010.3月15日在线版,心肌梗死或心源性死亡,长期双抗支架内血栓形成发生率 亦无显著差异,REAL-LATE及ZEST-LATE研究,N Engl J Med 2010.3月15日在线版,支架内血栓发生率,双抗的最佳疗程：依然存在争
11、议,j-Cypher Registry,TRITON-TIMI 38,支架内血栓形成的风险增加与停用双抗相关而与单独停用噻吩吡啶类药物治疗无关,主要终点获益多于出血事件，并未涉及支架内血栓,REAL-LATE及ZEST-LATE,既有预后终点又有支架内血栓形成的评价,ACCF/AHA联合声明强调：,ACCF/AHA联合声明强调临床医生应重视对氯吡格雷代谢不良的高危人群的识别，推荐对该氯吡格雷代谢不良的高危人群选择替代抗血小板治疗；定期对血小板功能进行随访是进一步确保充分抑制血小板功能的先决条件,J. Am. Coll. Cardiol. published online Jun 28, 201
12、0;,抗血小板的时间和停药要点,抗血小板的时间至少一年 停药时突然停药会增加出血的危险 应当逐渐停药，每月减1/3量,PCI 围手术期血小板减少,流行病学,联合应用抗栓 PL减少增加 单用氯吡格雷0.6 联合应用GPIIb/IIIa2.5 5.6 肝素诱导的PL板减少210。,血小板减少的分类,假性血小板减少 EDTA 阿司匹林相关性血小板减少 免疫抑制 药物对血小板的毒副反应 氯吡格雷相关性血小板减少 单纯血小板减少0.20.6 血栓性血小板减少性紫癜(TTP,0.02)多发生在氯吡格雷应用后两周之内 稀释性血小板减少：输液,氯吡格雷引起血小板减少,停用氯吡格雷 评估血栓形成风险 改用其他的
13、抗栓药物 血浆置换是TTP治疗的最有效 可以去除引起ADAMTS 活性降低的抗体，补充新的DAMTS 冷沉淀和新鲜冰冻血浆 免疫抑制剂，如糖皮质激素、利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、环孢菌素,GP IIb/IIIa受体拮抗剂相关性PL减少,发生率：0.55，为免疫介导的反应 发病特征： 接触药物几小时内发生，停药后数小时消失 出血会很快恢复，危害性小 处理措施： 阿昔单抗诱导的，换用替罗非班或依替巴肽 未明确原因，可以给予直接凝血酶抑制剂,肝素诱导的血小板减少,发病率： 普通肝素发生率为210 低分子肝素发生率较低 主要表现： 血小板减少、血小板激活和血栓形成。,分型： 型为：非免疫介导，一过
14、性轻微下降，随着肝素的继续应用血小板计数逐渐上升，多发生在接触肝素的12天内发生，预后好 型：自体免疫介反应，表现PL减少和血栓形成，称为白色血栓综合症 血小板明显减少（100109/L）和严重的动、静脉血栓形成，常发生在第一次肝素接触后614天或二次接触后数小时,临床诊断： HIT抗体的检测 ELISAs测定血清中与PF4/肝素复合物结合的HIT抗体 血小板聚集试验 洗涤血小板聚集试验肝素诱导的血小板活化(HIPA)和血清素释放反应测定,处理 立即停用肝素和低分子肝素 给予其他抗凝药物：如来匹卢定、比伐卢定、阿加曲班或者磺达肝葵钠 禁止输入血小板 华法林加重皮肤坏死等严重并发症，不推荐使用,
15、病例,年龄：76岁， 男 DM 19年， 高BP 38年、高CH、高TG UAP 20天 CCB、NIT、阻滞剂、ASP、LOMWH、氯吡咯雷 疗效不佳,术后第三天,患者出现手,足及皮肤粘膜部位栓塞表现 但冠状动脉未发生栓塞 测P:L125X109/L 血小板聚集试验(+),处理,立即停用肝素和低分子肝素 给予比伐卢定、替罗非班 补充水电等处理 給予激素和非那根 继续给予常规剂量的氯吡咯雷 停用ASA 两天后病情稳定,总结,随着介入治疗的增加, 肝素诱导的血小板减少并不少见 及时发现，正确诊断，准确处理是减少并发症及灾难性事件的关键,国产和进口氯吡咯雷 （泰嘉）的解密,只要同等剂量,就有同等作用 ACS负荷剂量均为300-600mg 维持剂量均为75mg/d 持续时间均为至少一年 但减量时更为方便，每月每月减25mg/d 费用减少42%,小 结,Thanks,
