抗菌药物应用呼吸

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1、抗菌药物应用,仅限学术交流,内容提要,常见病原微生物的分类及特点 细菌的耐药 常见耐药菌的抗菌药物选择 感染的诊断是否感染？ 经验治疗 降阶梯治疗 严重感染和脓毒症 综合治疗 用药间隔和剂量选择临床实践中的两个理论问题 侵袭性真菌感染,常见病原微生物 分类及特点,一、球菌 葡萄球菌G+ 仍然是院内感染的最主要病原体 之一，最常见的是金黄色葡萄球菌； 链球菌 G+ 对氨基甙类抗生素不敏感； 肺炎链球菌G+ 社区获得性肺炎的主要病原体 之一，其感染所引起的死亡率仍较高。 近来有耐青霉素G的肺炎链球菌（PRSP） 增多的趋势； 奈瑟氏菌属G- 如脑膜炎双球菌等。,二、杆菌 （一）肠杆菌科 可以产生多

2、种-内酰 胺酶，尤其产生ESBLs。 1埃希氏菌属G-代表：大肠杆菌 可产生 ESBLs，给治疗带来困难； 2志贺氏菌属G-代表：痢疾杆菌； 3沙门氏菌属G-代表：伤寒杆菌； 4枸橼酸菌属G-代表：枸橼酸杆菌；,5克雷伯氏菌属G-代表：肺炎杆菌 可产生ESBLs， 给治疗带来困难； 6肠杆菌属G- 代表：产气杆菌、阴沟肠杆菌 产生 ESBLs，给治疗带来困难； 7变形杆菌属 G-代表：变形杆菌； 8摩根氏菌属G- 代表：摩氏摩根氏菌 对三唑巴坦 非常敏感； 9不动杆菌属 G- 代表：洛菲氏不动杆菌、鲍曼氏不动 杆菌；酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌有独特的活性，故 对含舒巴坦的复合制剂较敏感。,（二）

3、其他细菌 1. 嗜血杆菌属G- 代表：流感嗜血杆菌； 2. 弯曲菌属 G- 代表：幽门螺旋杆菌； 3军团菌属 G- 代表：嗜肺军团菌 被宿主细胞吞噬后，能抵抗胞内杀菌物质的作用，并在其中生长繁殖，最后细胞死亡，释放出数百个细菌。大环内酯类抗生素是治疗军团菌感染的首选药物； 4鲍特氏菌属G- 代表：百日咳杆菌； 5假单孢菌属G- 代表：绿脓杆菌；MDR 6黄杆菌属G- 产金属酶 对碳青霉烯类抗菌药物天然耐药 7嗜麦芽窄食单孢菌G- 天然产金属酶，近年来院内感染中分离率呈上升趋势；对碳青霉烯类抗菌药物天然耐药,三、厌氧菌 1拟杆菌属 代表 ：脆弱拟杆菌 特点： （1）是厌氧菌中重要的病原体； （2

4、）至少90%菌株产生-内酰胺酶； （3）耐药谱广泛，对氨基甙类、氟喹喏酮类有天然耐药性，对部分-内酰胺类药物也产生耐药； （4）部分菌株产生金属-内酰胺酶； （5）对头霉菌素（cephamycins）、脲基青霉素类（useidopenicillins）、碳青霉烯类(canbenpenems)敏感，此外，氯霉素、氯洁霉素及甲硝唑对其具有抗菌活性。 2梭状杆菌 偶产生抗青霉素菌株及抗氯洁霉素菌株； 3梭状芽胞杆菌 特点： （1）较少产生-内酰胺酶； （2）通过PBP位点修饰而对青霉素耐药； （3）部分对氯洁霉素耐药； （4）能引起与抗生素有关的肠炎（难辨羧状芽胞杆菌优势生长）。,细菌的耐药,早在1

5、945年，青霉素的发现者Alexander Fleming在他的诺贝尔奖演讲中就指出：“青霉素的过分销售将会引起耐药”。此后，细菌耐药问题一直没得到重视，终于在过去的十年里世界范围内出现了耐药危机。,抗生现象与细菌耐药,一、抗生现象 自然界微生物可以产生抗生素，是细菌或其他微生物在生长末期产生的次级代谢产物。微生物产生抗生素有两方面的意义： 1.自身的负反馈调节 即抑制自身蛋白质合成和酶功能活动，从而降低生长期那种迅速、旺盛的代谢过程，节约能量消耗，为进入静止期作好准备； 2.杀灭其他微生物来保证自己的生存 为了不被其他微生物所产生的抗生物质侵入与杀灭，细菌必须加强自身耐受和抵御这些外来抗生物

6、质的能力，这就是自然界微生物间存在的抗生现象。,自从人类发现了抗生素并用它作为化疗制剂后，微生物间的抗生现象由简单变得日益复杂，如图：,抗生素或抗菌药,抗生素或抗菌药,人类,二、 耐药机制,超广谱-内酰胺酶 （extended spectrum -lactamases ESBLs）,ESBL系-内酰胺酶中的一种，与近来耐药菌发展和新抗生素开发关系密切，是越来越受到重视的BLA之一。ESBLs是-内酰胺类抗菌药物面临的一个严重问题。 其特点为： 1.主要由克雷伯菌属和大肠杆菌产生； 2.由质粒介导，常多重耐药，易引起院内爆发流行； 3.可水解青霉素类，、III代头孢菌素及单环类抗生素，故对以上各

7、类抗生素均存在不同程度耐药； 4.对头霉素类和碳青霉烯类基本无影响。,MRSA (methicillin-resistant staphylococcus aureus),耐甲氧西林金葡菌。其耐药机制为PBP改变所致，即由于金葡菌内膜上诱导产生了一种特殊的青霉素结合蛋白。正常情况下，金葡菌含有5个PBPs。 MRSA中多了一个78KD的PBP2a，这种MRSA特有的PBP2a不但与-内酰胺类抗生素亲和力均极低，而且具有其它高亲和力的PBPs的功能。当其它高亲和力PBPs与-内酰胺类抗生素结合后，PBP2a可取代其功能而不被抗生素杀灭。 MRSA实际上早已不是单纯对甲氧西林耐药的问题。由于PBP

8、2a可被-内酰胺类抗生素，如青霉素类、头孢菌素类和头霉素所诱导，可形成对以上各类-内酰胺类抗生素高度耐药的菌株。,细菌获得耐药性的条件,存在耐药机制（天然、突变、获得） 抗菌药物的选择作用 耐药突变株的播散,耐药是选择出来的,敏感菌落中存在着自发的突变菌株,Sanders CC, Sanders WE. J Infect Dis 1986;154:792-800,共选择的一般机制,对X敏感 (MIC 8 mcg/ml),对X耐药 (MIC 64 mcg/ml),X 20 mcg/ML,对Y耐药 (MIC 64 mcg/ml),敏感菌落中存在着自发的突变菌株（同时对X和Y抗生素耐药）,给予X抗菌

9、素后，因为敏感菌株的相继死亡，突变菌株被选择出来,耐药的克隆繁殖并成为临床表现，同时对X和Y耐药，即使没有使用Y抗菌素,三代头孢菌素,过度使用,三代头孢菌素无效,肠球菌属,耐药,万古霉素,耐万古霉素菌（VRE）,过多应用,抗生素干预策略 （可选用广谱、高效、有 一定抗耐药活性、低诱导 的带酶抑制剂的-内酰胺类抗生素等进行替代）,Bernstein et al, Chest 1995,克雷白菌属 大肠杆菌属 (产ESBLs),碳青霉烯类,CNS副反应,金属酶、 天然耐药菌株增加,二重感染,菌群失调,MRSA、MRSE,侵袭性 真菌感染,肠黏膜屏障削弱,对未来细菌耐药的挑战，我们的应对措施： 发现

10、新的抗菌药物及其毒性抑制剂 研制社区和医院获得性感染的有效疫苗 设计价廉快速的可用于床边和实验室诊断的检测方法 执行WHO关于医院和社区感染的治疗指南 最艰巨的任务是减少抗生素的滥用。,常见耐药病原体 抗菌药物选择,革兰氏阳性细菌 耐青霉素的肺炎链球菌（PRSP） 耐甲氧西林的金葡菌（MRSA） 耐万古霉素的肠球菌（VRE）,革兰氏阴性杆菌,肠杆菌科（产ESBL） 非发酵阴性杆菌（MDR） 铜绿假单孢菌 不动杆菌,耐青霉素肺炎球菌抗菌药物的选用,PSSP：青霉素、氨苄青霉素。 PISP：仍可用青霉素、氨苄青霉素 加大剂量或用头孢噻肟、头孢曲松。 PRSP：头孢噻肟、头孢曲松、呼吸喹诺酮（莫西沙

11、星、左氧沙星）、万古霉素。,MRSA抗菌药物的选用,MRSA不但对甲氧西林耐药，同时对多种抗金葡菌的抗生素都耐药，即多重耐药。MRSA不仅造成治疗困难，而且是一种潜在的医院内感染甚至暴发流行的致病原。 治疗MRSA感染时具有肯定作用的只有糖肽类，如万古霉素、替考拉宁、去甲万古霉素。因而它们是首选药物。 体外抗菌试验有效，但抗MRSA作用尚不肯定的药物有：利福平、氟喹诺酮类等。,利奈唑胺(Linezolid),利奈唑胺是一种合成的，全新类别的恶唑烷酮类抗菌药物。 作用机制为与细菌50S亚基上核糖体RNA的23S位点结合，阻止形成70S始动复合物，从而抑制细菌蛋白质合成。,第一个被批准用于临床的噁

12、唑烷酮类抗菌药 适用于治疗下列确诊或疑诊敏感革兰阳性菌所致感染 耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染 院内获得性肺炎 复杂性的皮肤和皮肤软组织感染(包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染) 非复杂性的皮肤和皮肤软组织感染 社区获得性肺炎及伴发的菌血症 推荐疗程为10-14天；最长疗程为28天；,利奈唑胺适应症,独特的抗菌作用机制 (阻止70S始动复合物形成） 与其他类抗菌药物之间没有交叉耐药性 对大多数临床重要的革兰阳性菌有效 口服生物利用度近100 按600mg q12h剂量给药耐受性较好肾功能不全或轻、中度肝功能受损无须调整剂量,利奈唑胺的特点,应用利奈唑胺应注意的问题,每周须进行一次血常规监测，以观

13、察骨髓抑制情况 用药过程中有神经病变(周围神经和视神经)的报道 有乳酸酸中毒的报道 罕见5-羟色胺综合征 有伪膜性结肠炎的报道 尚无应用该药超过28天的疗效和安全性的 报告,替加环素（Tigecycline）,系一种新型的甘氨酰 四环素类抗生素。,抗菌谱,需氧或兼性的革兰氏阳性细菌： 对金葡菌（MRSA和MSSA）、凝固酶阴性的葡萄球菌有很高的抗菌活性，对甲氧西林、万古霉素或其它抗菌药物耐药不影响其活性 对肠球菌有极强的抗菌活性，分别是万古霉素和利奈唑胺的8倍和16倍。对万古耐药不影响其活性，体外研究显示1mg/L的替加环素可抑制所有的VRE 对肺炎链球菌和草绿色链球菌有很好的活性，包括青霉素

14、、四环素耐药菌株,抗菌谱,需氧或兼性的革兰氏阴性细菌： 对肠杆菌科的大肠埃希菌、肺炎克雷白、产酸克雷白、阴沟和产气肠杆菌、弗劳地柠檬酸杆菌、志贺、沙门氏菌有良好的抗菌作用，对产或不产ESBL的细菌抗菌活性相仿，对变形杆菌、粘质沙雷菌、普罗威登菌效果差 对不发酵革兰氏阴性菌效果不一，对鲍曼不动杆菌效果好，对嗜麦芽窄氏单胞菌也有效果，对洋葱伯 克菌活性差，对铜绿假单胞耐药 对流感嗜血杆菌、卡他莫拉氏菌抗菌活性高，产-内酰胺酶无影响 对奈瑟球菌活性强大,抗菌谱,厌氧菌：对大多数厌氧菌有效 不典型病原体： 对肺炎支原体、人型支原体活性较高，对解脲支原体活性较差 对快速生长的分支杆菌效果好，对缓慢生长的

15、分支杆菌效果差 对衣原体有效,铜绿假单胞菌感染的抗菌药物选择,考虑选用药物： 青霉素族 羧基青霉素：如羧苄西林、替卡西林、特美汀；酰脲基青霉素：如：哌拉西林、美洛西林及其酶抑制剂的复合制剂； 头孢菌素族 ，IV代头孢：如头孢他啶、头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦纳、头孢吡肟等； 不典型-内酰胺类（单环类），如氨曲南； 碳青霉烯类：如泰能、美平等； 氨基甙类：庆大霉素、妥布霉素、丁胺卡那等 氟喹诺酮类：环丙沙星、氧氟沙星、左氧沙星；,产生ESBLs细菌感染抗菌药物选用,最常见于大肠埃希氏菌和肺炎克雷白杆菌 碳青霉烯类； 内酰胺类抗生素/酶抑制剂， 其中哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦 活性较好；

16、根据药敏选择 内酰胺以外的抗生素； 替加环素,产AmpC酶（头孢菌素酶）,主要为肠杆菌科（如阴沟肠杆菌），不动杆菌属及铜绿假单孢菌等。 1.第四代头孢菌素； 2.碳青霉烯； 3. 非 内酰胺类抗菌药物也是一种可能有效的途径； 4.同时产AmpC和ESBLs的阴沟肠杆菌仅对碳青霉烯敏感。,不动杆菌感染的抗菌药物选择,碳青霉烯类 头孢菌素或广谱青霉素及其与酶抑制剂复合制剂 氨基糖苷类 甘氨酰四环素类 替加环素,嗜麦芽窄食单孢菌抗菌药物的选择,从下列抗生素中任选两种联合应用： 磺胺、替卡西林/克拉维酸钾（特美汀）、头孢哌酮/舒巴坦钠（舒普深）、头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦（特治星）、氟喹诺酮。 碳青霉烯无效。 北京协和医院一项资料表明对嗜麦芽窄食单孢菌敏感由高到低依次为：磺胺药、头孢哌酮/舒巴坦钠、特美汀、替卡西林/克拉维酸钾、头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦（特治星）,