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1、药品生产质量管理规范 Good Manufacturing Practice,*有限责任公司,基本情况,一、新版GMP基本要求共有14章、313条，详细描述了药品生产质量管理的基本要求，条款所涉及的内容基本保留了98版GMP的大部分章节和主要内容，涵盖了欧盟GMP基本要求和WHO的GMP主要原则中的内容，适用于所有药品的生产。二、本版GMP的主要特点： 第一是 强化了管理方面的要求 1 、提高了对人员的要求。 “机构与人员”一章明确将质量受权人与企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人一并列为药品生产企业的关键人员，并从学历、技术职称、工作经验等方面提高了对关键人员的资质要求。比如，对生产管
2、理负责人和质量管理负责人的学历要求由现行的大专以上提高到本科以上，规定需要具备的相关管理经验并明确了关键人员的职责。,基本情况,2 、明确要求企业建立药品质量管理体系。质量管理体系是为实现质量管理目标、有效开展质量管理活动而建立的，是由组织机构、职责、程序、活动和资源等构成的完整系统。新版药品GMP在“总则”中增加了对企业建立质量管理体系的要求，以保证药品GMP的有效执行。3 、细化了对操作规程、生产记录等文件管理的要求。 为规范文件体系的管理，增加指导性和可操作性，新版药品GMP分门别类对主要文件（如质量标准、生产工艺规程、批生产和批包装记录等）的编写、复制以及发放提出了具体要求。,基 本
3、情 况,第二是 提高了部分硬件方面的要求 1 、 调整了无菌制剂生产环境的洁净度要求。1998年修订的药品GMP，在无菌药品生产环境洁净度标准方面与WHO标准（1992年修订）存在一定的差距，药品生产环境的无菌要求无法得到有效保障。为确保无菌药品的质量安全，新版药品GMP在无菌药品附录中采用了WHO和欧盟最新的A、B、C、D分级标准，对无菌药品生产的洁净度级别提出了具体要求；增加了在线监测的要求，特别对生产环境中的悬浮微粒的静态、动态监测，对生产环境中的微生物和表面微生物的监测都做出了详细的规定。2、增加了对设备设施的要求。对厂房设施分生产区、仓储区、质量控制区和辅助区分别提出设计和布局的要求
4、，对设备的设计和安装、维护和维修、使用、清洁及状态标识、校准等几个方面也都做出具体规定。这样无论是新建企业设计厂房还是现有企业改造车间，都应当考虑厂房布局的合理性和设备设施的匹 配性,基 本 情 况,第三 是围绕质量风险增设响应的制度质量风险管理是美国FDA和欧盟都在推动和实施的一种全新理念，新版药品GMP引入了质量风险管理的概念，并相应增加了一系列新制度，如：供应商的审计和批准、变更控制、偏差管理、超标（OOS）调查、纠正和预防措施（CAPA）、持续稳定性考察计划、产品质量回顾分析等。这些制度分别从原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的持续监控等方
5、面，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，促使生产企业建立相应的制度，及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生。 第四是 强调了药品的注册和药品召回等环节的有效连接药品的生产质量管理过程是对注册审批要求的贯彻和体现。新版药品GMP在多个章节中都强调了生产要求与注册审批要求的一致性。如：企业必须按注册批准的处方和工艺进行生产，按注册批准的质量标准和检验方法进行检验，采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包装材料的质量标准，其来源也必须与注册批准一致，只有符合注册批准各项要求的药品才可放行销售等。,基 本 情 况,第五是引入或明确了一些概念：(1)产品放行责任人(Qualifie
6、d Person-QP)新版GMP明确规定了产品放行责任人的资质、职责及独立性，大大强化了产品放行的要求，增强了质量管理人员的法律地位，使质量管理人员独立履行职责有了法律保证。(2)质量风险管理新版GMP提出了质量风险管理的基本要求，明确企业必须对药品整个生命周期根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并最终与保护患者的目标相关联。质量风险管理过程中，企业努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应。(3)设计确认在新版中予以了明确和强化。在前一时期GMP实施过程中，药品生产企业对于厂房的新建或改造、设备的选型缺乏充分论证，从而造成或大或小的投资损失。在总结以往教训的基础上，对“设计确认”做出更具
7、体明确的规定，要求企业必须明确自己的需求，并对厂房或设备的设计是否符合需求、符合GMP的要求予以确认，避免盲目性，增加科学性。,基 本 情 况,(4)变更控制没有变更控制的要求，改变处方和生产工艺、改变原辅料和与药品直接接触的包装材料质量标准和来源、改变生产厂房、设施和设备而没有追述的情况在企业中普遍存在。新版GMP在“质量管理”一章中专门增加了变更控制一节，对变更提出了分类管理的要求。这些管理要求的增加，为制止企业的随意行为提供了管理方法，与最近药品注册管理中提出的变更控制要求相协同，有助于药品生产监管与药品注册管理共同形成监管合力。(5)偏差处理新版GMP在质量控制与质量保证一章中增加了偏
8、差处理一节，参照ICH的Q7、美国FDA的GMP中相关要求，明确了偏差的定义，规定了偏差分类管理的要求，为制止企业不认真严格制定文件规定的随意行为提供了一个有效管理方法。,基 本 情 况,(6)纠正和预防措施(CAPA)新版CMP在质量控制与质量保证一章中增加了CAPA的要求，要求企业建立纠正和预防措施系统，对投诉、产品缺陷、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和产品质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应与风险的级别相适应。(7)超标结果调查(OOS)新版GMP在质量控制与质量保证一章中增加了OOS调查的要求，要求企业质量控制实验室应建立超标调查的书面规程，对任何超
9、标结果必须按照书面规程进行完整的调查，并有相应的记录，进一步规范了实验室的操作行为。(8)供应商审计和批准新版GMP基本要求单独设立相关章节，明确了在供应商审计和批准方面具体的要求，进一步规范了企业的供应商考核体系。,基 本 情 况,新版GMP基本要求中引入了“产品质量回顾审核”的概念，要求企业必须每年定期对上一年度生产的每一种或每一类产品进行质量回顾和分析，详细说明所有生产批次的质量情况、不合格产品的批次及其调查、变更和偏差情况、稳定性考察情况、生产厂房、设施或设备确认情况等内容，这种新方法的引入可以有力地推动企业必须长期、时时重视产品质量，必须关注每一种产品的质量和变更情况，特别是与注册批
10、准的内容或要求不一致的情况，并定期加以汇总和评估，这与实施GMP的目的，即“确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准要求和质量标准的药品”是一致的。(10)持续稳定性考察计划新版CMP基本要求，引入了持续稳定性考察计划，旨在推动药品生产企业重视对上市后药品的质量监控，以确保药品在有效期内的质量。新要求明确规定了通常在哪些情况下需要进行成品或中间产品的稳定性考察，稳定性考察方案需要包含的内容，如何根据稳定性考察结果分析和评估产品质量变化趋势，并对已上市产品采取相应的措施。这是强化药品上市后监管的方法之一。,施行日期： 2011年3月1日,第一章 总 则 第一条 为规范药品生产质量管理，根
11、据中华人民共和国药品管理法、中华人民共和国药品管理法实施条例，制定本规范。 第二条 企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。 第三条 本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。 第四条 企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。 注: 1、本章共计有4条。2 、阐述了本规范的立法依据，管理目标、及诚信执行本规范的理念和原则。3 、增加了药品质量体系的
12、概念，强调了药品质量应从药品的研发、技术转移、药品制造及临床使用全过程的管理理念。4 、质量管理体系（QMS):在ISO9001：2005中包括管理职责（质量方针、质量目标） 、资源管理（资金、人力资源、共用系统） 、测量分析改进、产品质量实现（GMP)5 、检验是不可靠，盲目相信检测检测是很危险的看法。重要的是企业应该建立质量管理体系，形成文件，加以实施和保持，并持续改进其有效性。而不是可以去简单的符合GMP。6 、公司由总的质量目标，各个部门设计自己的目标，分别承担公司总目标的分解，形式和公司的一致，只不过是更详细。,第二章 质量管理,第一节 原则 第五条 企业应当建立符合药品质量管理要求
13、的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。 1 、药品质量体系通过制定质量方针、质量目标和质量计划，使该体系的各级组织、人员明确各自的质量异物和承诺，并通过计划的落实衡量质量目标的完成，实现企业的质量方针 2 、 质量目标的制定、 实施和完成通过以下措施：a 、最高层领导应确保制定和实施与质量方针相符的质量目标b 、企业的各个部门和员工应确保目标实施c 、 各级部门的资源和培训的落实d： 建立目标完成情况的工作目标，并进行监督和考核、定期检查完成情况、对结果进行评估并保持体系的
14、动态持续改进 ） 第六条 企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。（1 、建立和实施质量目标是企业管理者的根本职责，管理者的领导作用、承诺、积极参与对体系的建立和保持必不可少2 、 质量管理职责不仅包括企业的内部管理者，还应包括企业的供应商、 承包商、 经销商等相关方） 第七条 企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。,第二节 质量保证,第八条 质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。 （企业应该以完整的文件形式明确规定质量
15、保证系统的组成及运行，应该按照法规和规范的要求涵盖验证第八条 质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。 应该按照规范和法规的要求涵盖物料、生产、检验、放行和发放销售的所有的环节，并定期审计评估质量保证体系的有效性和适用性） 第九条 质量保证系统应当确保： （一）药品的设计与研发体现本规范的要求； （二）生产管理和质量控制活动符合本规范的要求； （三）管理职责明确； （四）采购和使用的原辅料和包装材料正确无误； （五）中间产品得到有效控制； （六）确认、验证的实施； （七）严格按照规程进行生产、检查、检验和复核； （八）每批产品经质量
16、受权人批准后方可放行； （九）在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施； （十）按照自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。,第二节 质量保证,第十条：药品生产质量管理的基本要求： （一）制定生产工艺，系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合要求的产品； （二）生产工艺及其重大变更均经过验证； （三）配备所需的资源，至少包括： 1.具有适当的资质并经培训合格的人员； 2.足够的厂房和空间； 3.适用的设备和维修保障； 4.正确的原辅料、包装材料和标签； 5.经批准的工艺规程和操作规程； 6.适当的贮运条件。,质量管理体系,第二节 质量保证,（四）应当使用准确、
17、易懂的语言制定操作规程； （五）操作人员经过培训，能够按照操作规程正确操作； （六）生产全过程应当有记录，偏差均经过调查并记录； （七）批记录和发运记录应当能够追溯批产品的完整历史，并妥善保存、便于查阅； （八）降低药品发运过程中的质量风险； （九）建立药品召回系统，确保能够召回任何一批已发运销售的产品； （十）调查导致药品投诉和质量缺陷的原因，并采取措施，防止类似质量缺陷再次发生。1 、企业应该配备足够的并经过培训的人员、适当的设施和设备、正确的物料、清晰明确的操作规程和适当的储运条件2 、企业所用的关键设施、设备和生产工艺及其重大的变更都要按照规定的程序并进行确认和检查。3 、企业应该建立偏差处理、投诉处理等系统，调查导致偏差和质量缺陷的根本原因并制定有效的预防措施。建立药品召回系统，可召回任何一批发放销售的药品）,
