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1、肿瘤标志物及其临床应用,云南省第一人民医院肿瘤内科 昆明理工大学附属医院 缪 堃,2014年中国肿瘤流行病学数据,陈万青，张思维，曾红梅，等.中国2010年恶性肿瘤发病与死亡.中国肿瘤,2014,23(1):1,肿瘤细胞产生的，存在于细胞、组织或体液中，能用化学或免疫方法定量的、能证实癌肿存在（或在某一脏器存在）的、能监测肿瘤治疗和预后的物质。这些物质必须在正常人中不存在或是在肿瘤患者中出现的水平显著高于正常人。,一、肿瘤标志物的概念,三个发展阶段,1964甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）1975CA系列的单抗如：CA19-9、CA125等。1980癌基因及其产物。,理想的肿瘤标记物,特
2、异性100% 灵敏度100% 器官特异性 与肿瘤大小或分期有关 能进行疗效观察 与预后有关 可靠的预测价值,7,胚胎类：胚胎期存在，正常人不存在。当肿瘤发生时存 在，如：AFP、CEA。 肿瘤相关糖脂及糖蛋白类：糖决定簇：CA19-9、CA50、CA724等糖蛋白：CA125、SCC、TPA、PSA等 激素肽、酶类及蛋白类：人绒毛膜促性腺激素（HCG） 神经元特异性烯醇化酶（NSE） 细胞角质素（Cyfra21-1）,二、肿瘤标志物的分类,8,甲胎蛋白（AFP）：胚胎早期合成的一种糖蛋白(1球蛋白) ，出生后不久即逐渐消失。,1、胚胎抗原,临床意义,AFP400ug/L持续1个月或AFP200
3、ug/L持续2个月，应高度怀疑肝癌，同时应有医学影像学的证据参与诊断低浓度（50200g/L）持续时间超过2个月的患者，应视为肝癌的高危人群当谷丙转氨酶（ALT）正常，用AFP来诊断肝癌，可靠性更高。,癌胚抗原（CEA）：发现于成人结肠癌组织，可溶性糖蛋白，主要存在于成人癌组织以及胎儿的胃肠管组织中，故名癌胚抗原，是一种广谱肿瘤标志物。,肿瘤,2、糖类抗原标志物,CA15-3：一种乳腺癌相关抗原，糖蛋白，400kD。,乳腺癌不同分期与CA-153的关系,CA125：重要的卵巢癌相关抗原，一种大分子多聚糖蛋白。,CA 125有升高,妊娠早期,如子宫内膜 异位症，盆 腔炎，卵巢 囊肿，胰腺 炎，肝
4、炎， 肝硬化等疾 病也有不同 程度升高,非恶性 肿瘤,乳腺癌40% ，胰腺癌50% ，胃癌47%， 肺癌41.4%， 结肠直肠癌 34.2%，其 他妇科肿瘤 43%。,其他恶性 肿瘤,阳性率约为 61.4%。手术 和化疗有效 者CA 125水 平很快下降， 若有复发， CA 125升高 可先于临床 症状出现之 前,卵巢癌,CA199是一种与胰腺癌，胆囊癌，结肠癌和胃癌相关的肿瘤标志物，又称胃肠癌相关抗原。,CA-72-4是一种高分子量糖蛋白，正常人血清中含量6kUL。异常升高在各种消化道肿瘤、卵巢癌均可产生以6kUL为临界值。良性胃病仅1者升高，而胃癌升高者比例可达426，如与CAl9-9同时
5、检测，阳性率可达56,CA-72-4对于胃癌的检测特异性较高,是一种粘蛋白型糖类抗原其灵敏度与CA-19-9相仿，可达66%-100%。对大肠癌的敏感性可达60%-72%。CA242的特异性、诊断效率则优于CA19-9在胆管良、恶性病变所致的梗阻性黄疸病人中，血清CA242阳性率分别为21%和65%；血清CA19-9分别为84%和79%。,CA-242可作为胰腺癌和结直肠癌校好的肿瘤标志物,3、酶类肿瘤标志物,前列腺特异性抗原（PSA）和酸性磷酸酶（ACP）： 前列腺上皮细胞分泌的蛋白酶，分为游离型（f-PSA，5%40%)和结合型（c-PSA，60% 90%，即与1抗糜蛋白酶及2巨球蛋白结合
6、存在。）；ACP则在前列腺癌转移时显著增加。,前列腺癌,前列腺肥大、增生,也可见血清PSA水平升高，故当PSA在4.0g/L10.0 g/L的区间时须进行f-PSA 和 f-PSA/t-PSA比值的测定。,约25%患者，PSA水平正常。最大价值判断疗效和预后 根治术应10ng/ml ，80%复发，如持续高水平则 预后不良。、,神经元特异性烯醇化酶（NSE）： NSE是一种酸性蛋白酶，为神经元和神经内分泌细胞所特有，参与糖酵解。肿瘤组织糖酵解作用加强，细胞增殖周期加快，细胞内的NSE释放进入血液增多，含量增加。,NSE异常增高，而Wilms瘤升高不明显，用于诊断、鉴 别诊断。,4、激素类：人绒毛
7、膜促性腺激素（hCG） 胎盘滋养层细胞分泌的一种糖蛋白类激素，是监测早孕的重要指标。恶性肿瘤也可产生hCG。,滋养层细胞肿瘤：绒毛膜细胞癌、葡萄胎、精原细胞睾丸癌等。,其它肿瘤： 乳腺癌、胃肠道癌、肺癌等。,良性疾病：卵巢囊肿、子宫内膜异位症、肝硬化等。,鳞状细胞相关抗原(SCC) 是由宫颈癌细胞中提纯的，是宫颈癌较好的肿瘤标志物。 SCC在正常鳞状上皮细胞内也存在，随着鳞状上皮细胞的增殖(恶性)而释放入血。正常人血清水平2g/L。,鳞状细胞相关抗原(SCC)：鳞状上皮癌的重要标志物。,SCC,食道鳞状上皮癌、 口腔鳞状上皮癌 皆有较高的阳性率， 且随肿瘤的分期呈现 不同变化(20-80),肺
8、鳞癌有较高的 阳性率，各家报 告从40-100不 等，而小细胞肺 癌阳性率则较 低(3.7)。,异常升高可见于宫颈鳞癌， 21宫颈腺癌也有升高,细胞角蛋白19又称肺癌抗原 (CYFRA21-1）。在肺癌中的敏感性、特异性及准确性分别为577、919和649。从组织学角度看，鳞癌的敏感性 (765)较腺癌(478)为高CYFRA21-1与CEA联合应用，诊断非小细胞肺癌符合率可达到78。,蛋白类细胞角蛋白19肺癌诊断中价值大，非小细胞肺癌的重要标志物,三、肿瘤标志物的临床应用, 高危人群筛查： AFP、CEA、PSA 肿瘤的早期发现肿瘤复发的指标鉴别诊断和分型：PSA、人类白细胞抗原（HLA）、
9、碳酸酐酶预后判断:雌激素和孕激素受体（ER、PR）、EGFR疗效监测：CA125、CA153、CEA、酪氨酸激酶受体（Her-2） 转移性乳腺癌患者大量表达Her-2，预示其对单克隆抗体药物曲妥单抗会有良好的响应。,四、临床中常用肿瘤标志物联合检测,24,五、肿瘤标志物在临床应用中应注意的几个问题,1、 针对肿瘤标志物的产生常受到机体一些生物活性因子的影响，多年来某些肿瘤标志物在临床应用中存在着灵敏度不高、特异性不强等问题，近年来国内外许多学者都提出了多种肿瘤标志物联合检测优于单一指标检测的观点。,(1) 术后或放、化疗结束后第6周开始第1次复查； (2) 治疗结束后3年内每3个月复查1次，3
10、5年间每半年查 1次； (3) 57年间每年查1次； (4) 7年后停止复查； (5) 期间如有升高，可在1个月内再复查1次，两次升高确证， 即有癌症复发或转移；此比临床早 313个月。此时追加治疗将有助于延长病人的生存期。,2、合理安排检测时间 肿瘤标志物随访的国际推荐方案：,27,27,合理的肿瘤检测频率：首次治疗前（手术、放疗、化疗和激素治疗）各种治疗后：术后2-10天，根据相应的肿瘤标志物的半衰期而定首次治疗1-2年3个月检查一次，首次治疗后3-5年每6个月检查一次怀疑有复发或者转移时肿瘤重新分期和肿瘤标志物明显升高，2-4周内应跟踪检查,3、肿瘤标志物的检查频率,28,定期随访原则:治疗后 6 周做首次测定 3 年内每3 月测定一次 35 年每半年一次 57 年每年一次 随访中如发现有明显升高 1 月后复测一次，连续2 次升高，可预示复发或转移 常早于临床症状和体征的出现；对于临床及时处理有极大帮助 联合检测原则: 同一种肿瘤可有一种或几种肿瘤标志物异常 合理选择几项灵敏度、特异性能互补的肿瘤标志物构成最佳组合，进行联合检测。,4、肿瘤标志物的临床应用原则 中国指南,Thank you！,
