《性发育异常疾病的诊断与治疗-湖南省妇幼保健院ppt培训课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《性发育异常疾病的诊断与治疗-湖南省妇幼保健院ppt培训课件（58页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、性发育异常疾病的诊断与治疗,湖南省妇幼保健院 王 华 0731-84332202或84332111 W,慨述（一）,性发育异常(DSD)是指先天性的染色体性别、性腺性别、解剖性别（即表型性别）异常，包含一系列难以分类、诊断的复杂性疾病。其中绝大多数是因遗传物质的改变所致。 DSD不同程度地影响患者的生殖功能，更重要的是可能诱发与性发育、性心理、性行为等相关的问题，造成心理、行为偏差，处理不当可能成为社会问题。,慨述（二）,DSD临床多见，国外有关医学文献统计，性发育有差异的人群发病率约占新生儿的2%，其中需要手术治疗者占新生儿中的0.05%-0.2% DSD具有表现度的显著差异性及高度遗传异质
2、性（同一表型可为不同的遗传学病因）。 分子遗传学诊断是明确 DSD诊断的金标准，可以指导治疗并通过产前诊断达到防止携带者生育患儿之目的。,两性畸形与性发育异常,2005年10月，来自欧洲、美国和澳洲的50位国际知名专家，在充分考虑性分化发育疾病的宏观管理、病因、诊断、治疗，尤其是患者心理、家庭成员心理、早期性别抚养等问题之后，达成一致意见：不再使用“两性畸形”这类基于解剖诊断、有歧视含义、容易混淆的命名，取而代之为“性发育异常”。 根据新命名将性发育异常分为三大类：性染色体DSD、46,XY DSD和46,XX DSD。,传统命名和新的命名法分类对照,性染色体DSD,45,X Turner综合
3、征（嵌合体，等臂Xq，环状染色体等） 47,XXY Klinefelter综合征 45,X/46,XY 混合性性腺发育不全(卵睾DSD） 46,XX/46,XY (真两性畸形） 性染色体DSD依靠染色体核型分析确诊，属于细胞遗传学研究范畴，通过细胞遗传学分析比较易于诊断。,第二性征Tanner分期,根据女孩乳房发育、阴毛的生长和其它一些变化，将其第二性征分为5期 期：第二性征尚处于青春期前水平 期：第二性征尚处于青春早期 、期：第二性征尚处于青春期中期 期：第二性征已达成人水平,性染色体DSD :Turner综合征治疗（1）,早期发现，一旦确诊，应对Turner综合征的病人进行全面的身体检查，
4、及时进行相应治疗。 生长激素：从4-6岁起即开始使用，持续用到骨骺闭合，身高可增长5-10cm，最终有希望超过150cm。如到8-9岁时才开始用药者，须加用小剂量的氧甲氢龙。,性染色体DSD :Turner综合征治疗（2）,雌激素替代疗法： 骨骺闭合后，即可开始周期性地应用雌激素，改善第二性征的发育，促进月经来潮，预防骨质增生，持续用药直至40-50岁。生长激素和雌激素的应用有助于患者的身心健康，并有利于不孕的改善。,性染色体DSD :Turner综合征治疗（3）,对核型为X/XY嵌合体的病人，应注意性腺胚细胞瘤的发生。应定期进行常规超声波检查和体检，或者作必要的性腺活检。建议在童年期实行剖腹
5、探查和必要的切除术。 每年定期体检，持续终身。对有高血压、肥胖症、心肾异常及甲状腺病者，更要及时治疗和追踪观察。,46,XY DSD（一）,临床表现分为女性外生殖器型和正常男性外生殖器型： 男性外生殖器型可伴小阴茎，隐睾，阴囊中线不融合或尿道下裂，乳房发育，无胡须等特点。 女性外生殖器型伴有或无子宫，性腺发育不全，青春期男性化等。,46,XY DSD（二）,分子遗传学基础： 性染色体或常染色体上的基因突变会引起睾丸决定异常和性分化异常，从而导致46,XY性发育异常 46,XY性腺发育不全是由SRY缺失或点突变、X染色体剂量敏感性基因重复或常染色体基因突变所致的异质性疾病。,46,XY DSD（
6、三）,1.性腺缺如:性腺不发育 2.性腺发育不全：完全性、非完全性（46，XY性反转） 3.雄激素合成或功能障碍：雄激素不敏感综合征；5-还原酶缺乏；Leydig细胞发育不全或不发育等 3.其他：胚胎性睾丸退化综合征、DAX1基因过量表达、甾体物质合成异常等 4.非遗传性：母孕期内摄入雌、孕激素可致， 尿道下裂。,46,XY DSD -雄激素不敏感综合症（1）,患者虽然有睾丸形成，但因雄激素受体缺陷而导致体形及外生殖器的向女性化异常发育。 完全性雄激素不敏感综合症 发病率：1/20000活产儿 不完全性雄激素不敏感综合症 发病率：不完全清楚,46,XY DSD -雄激素不敏感综合症（2）,遗传
7、病理： X-连锁隐性遗传，以家族性患者占多数。基因定位在Xq11-Xq12。 具有高度的异质性，相同的基因突变，在同一家系里会出现不同的表型。 雄激素受体（AR）基因突变导致AR 受体数量减少或缺如。 主要病理改变是男性生殖系统靶器官对男性激素无反应、Leydig细胞增生和LH水平升高。其细胞溶质的睾丸酮和双氢睾丸酮受体数减少或缺如。,雄激素不敏感综合症-临床表现（1）,1、完全性雄激素不敏感综合征 出生时表型完全为女性，按女性抚养。 青春期后乳房发育丰满，乳头发育欠佳，乳晕较苍白，阴毛、腋毛多缺如，阴道为盲端且较短浅，无子宫及输卵管。两侧睾丸大小正常，位于腹腔内、腹股沟，或偶可在大阴唇内扪及
8、，以腹股沟部多见。身材高，四肢长。婚后性生活尚称满意，但没有月经，不能生育。约10%患者有不同程度的男性化现象，如后联合融合、阴蒂肥大、发育期出现较浓密的阴毛和腋毛。,雄激素不敏感综合症-临床表现（2）,2、不完全性雄激素敏感综合征（极少见） 最常见的体征：重度尿道下裂。 外生殖器模糊（无法分辨男女），表现为阴蒂肥大或短小阴茎，阴茎下往往有阴茎系带，阴唇部分融合，阴道极短或仅有表浅凹陷。 青春期可出现阴毛、腋毛增多的多毛征象、阴蒂继续增大等男性改变。乳房发育程度参差。腹腔内无苗勒氏管衍生物，部分患者有中肾管衍生物但发育不良；男性第二性征发育不良。,雄激素不敏感综合症-临床表现（3）,3、性腺恶
9、变的发生率 不少病例在少年时已切除性腺，故发生率难以统计。 有报道，恶变的发生率为22%，随着年龄增长，恶变机会增多，到了30岁以后恶变可达总数的1/4。但目前估计仅约5%。,雄激素不敏感综合症-诊断与产前 诊断（1）,根据典型的临床表现包括46，XY核型、睾丸的存在、无子宫和正常女性外形，可以对完全性AIS作出诊断。 不完全性AIS的诊断较复杂，需要内分泌测定帮助诊断。 新生儿的内分泌检测不可靠。,雄激素不敏感综合症-诊断与产前诊断（2）,1有诊断意义的病史 家庭史很重要，一个家庭中数人患病。 2体检 有上述性征及生殖器的异常表现。在阴囊或大阴唇内及沿睾丸下降通道经上行至腹股沟外环口触诊性腺
10、，多数可扪及腹股沟肿块。,雄激素不敏感综合症-诊断与产前诊断（3）,3实验室检查 （1）内分泌测定 17-羟皮质酮水平正常，偶尔升高。血浆睾丸酮水平和LH水平比正常男性高，FSH水平正常，生殖腺切除后明显升高。血浆雌二醇值也高于正常男性(约为正常男性的2倍）。 HCG刺激试验： HCG刺激后，血睾酮、二氢睾酮正常增加。 （2）染色体核型：46XY,雄激素不敏感综合症-诊断与产前诊断（4）,（3）性腺病理检查 完全性雄激素不敏感者睾丸处于发育不成熟状态，曲细精管充满了支持细胞，有少数精原细胞，但没有精母细胞。青春期后没有精子生长的现象，曲细精管的基膜变厚，个别段落有透明变性，间质细胞过度增生。约
11、50%病人有附睾，但其组织多为纤维化。 不完全性雄激素不敏感者在12岁前的睾丸构造正常，12岁后睾丸开始退化，曲细精管中的支持细胞及精原细胞不多，间质Leydig细胞却过度增生，罕见有精子生长。由于大多数的性腺没有生殖细胞，病人不能生育。附睾形成正常，这一点与完全性者不同。,鉴别诊断,雄激素不敏感综合症-诊断与产前诊断（5）,（4）产前诊断 对AR基因突变的分析对该病的诊断具有重要的价值。尽管基因特别高度异质性，利用对AR基因突变热点的分析可以将约30%的基因突变病例诊断出来。 也可以使用从绒毛细胞质提取的DNA，用RFLPs/DNA雄激素结合区连锁方法对完全性雄激素不敏感综合征进行产前诊断。
12、,雄激素不敏感综合症-诊断与产前 诊断（7）,作绒毛细胞或羊水细胞染色体核型分析。如果为46,XY，则应用B超探查外阴部。 孕28周后B超探查外阴的正确率较高，必要时可采用胎儿镜检查。,雄激素不敏感综合症-治疗（1）,完全性雄激素不敏感综合征患者大多数的外生殖器为完善的女性，原则上按女性处理且按女性抚养。 经腹腔镜或腹股沟肿块活检证实为睾丸后，应在青春期前后予以切除。必要时行疝修复术。 阴道不够或狭窄，应在适当时延长或扩大。,雄激素不敏感综合症-治疗（2）,不完全性雄激素不敏感综合征患者的外生殖器的两性化程度不同。青春期后外生殖器能否进一步趋向男性化也很难预料，故治疗相对比完全性者的困难。因此
13、，最好按女性养育，因为矫正为女性在技术上比较容易。只要根除阴蒂和睾丸组织，必要时进行阴道成形术。,雄激素不敏感综合症-治疗（3）,呈男性外阴者的治疗决定于阴茎的大小及对雄激素的反应。 若阴茎短于1.9cm，一般难以达到正常男性长度，应选择女性性别； 若小阴茎长于1.9cm的，可给予足量雄激素治疗： 雄激素治疗后不能增大者，应尽早选择女性性别并行外阴整形术； 治疗后能增大者可选择男性性别，进行尿道下裂修补术、隐睾固定牵引术及切除苗勒管结构等。,雄激素不敏感综合症-遗传咨询,在患者到达有性别概念之前，性别定向手术治疗十分重要。 在患者建立较完整的性别概念之后，性别教育是重点。对于确定以女性抚养的患
14、者遵循女性教育方向，并提供疾病有关知识，减轻对生育力的思想压力，帮助病人解决子女收养问题。 疾病通常按X-连锁隐性遗传方式在家系出现，故女性携带者的男性胎儿患病风险是50%。注意体细胞性AR基因突变镶嵌体病例的发生。,46,XX DSD（一）,临床表现分为女性外生殖器型和正常男性外生殖器型： 女性外生殖器型可伴阴蒂肥大，无小阴唇，盲端阴道，乳房无发育或发育不良，体毛多，发音粗，肌肉发达等表型； 正常男性外生殖器型表现为青春期男性化不全，不育和性功能差，有睾丸，无精，一般到生育年龄才因不育就诊。,46,XX DSD（二）,包括： 卵巢发育异常：46,XX卵睾DSD；46,XX睾丸DSD：如SRY
15、易位、卵巢发育不全； 雄激素合成过量：21-羟化酶缺乏；胚胎11-羟化酶缺乏；胎盘芳香化酶缺乏；P450氧化还原酶类异常；孕妇黄体瘤；外源摄入雄激素过量等 其他：先天性无肢症，阴道闭锁，泄殖腔外翻等,先天性肾上腺皮质增生症,先天性肾上腺皮质增生症（CAH）是在胎儿期发病，由于肾上腺皮质激素生物合成过程中以21-羟化酶为主的多种必需酶缺乏所引起的一组疾病。 发病率：1/13000活产儿。 易于漏诊的轻型先天性肾上腺皮质增生症的发病率可高达1/1001/1000。,先天性肾上腺皮质增生症 -遗传学和发病机理（1）,CAH多数属常染色体隐性遗传、少数X-连锁隐性遗传 CAH的基本病变为胎儿肾上腺合成
16、皮质酮的一些酶缺乏，如21-羟化酶，11-羟化酶、3-羟类固醇脱氢酶、17-羟化酶、18-羟化酶及20，22裂解酶的缺乏等。 以21-羟化酶缺乏为最多见，占总病例的约95%。,先天性肾上腺皮质增生症 -遗传学和发病机理（2）,酶的缺乏造成有关的皮质激素合成障碍，对下丘脑和垂体前叶的负反馈作用消失，导致垂体前叶增量分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），刺激肾上腺皮质增生，促使皮质激素分泌增加。 如产生的皮质激素足够满足身体需要，则代偿完全； 如代偿不全，则仍具有肾上腺皮质功能减退的症状。,先天性肾上腺皮质增生症 -遗传学和发病机理（3）,酶缺乏致使皮质激素生物合成终止于某一阶段，造成中间产物堆积。若中间产物具有生理活性，例如皮质酮增多，则可引起高血压和低血钾症。 增生的肾上腺皮质形成大量雄激素，引起女性男性化或女性假两性畸形和男性性早熟。 21-羟化酶缺陷的原因是CYP21B基因的突变。,
