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1、重组人血管内皮抑素与化疗联合 治疗多种晚期恶性肿瘤的临床观察*,南京解放军第八一医院全军肿瘤中心刘秀峰 秦叔逵,34,980 papers published on angiogenesis from 1967 Apr 25, 2008,1436 as of 2008,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,1967,1969,1971,1973,1975,1977,1979,1981,1983,1985,1987,1989,1991,1993,1995,1997,1999,2001,2003,2005,2007,Years,Num
2、ber of papers,4727 in 2007,3 in 1971,38 in 1980,198 in 1990,Angiostatin,Endostatin,Avastin Macugen,2008,临床资料存在的问题,无生存优势资料,目 的,前瞻性观察国产分子靶向抗肿瘤新药恩度联合化疗药物治疗多种晚期恶性肿瘤的有效性和安全性。,资料与方法,身体状况评分60分；具有CT或MRI可测量的客观病灶；血常规、肝肾功能及心脏功能基本正常，预期生存期3个月；自愿接受恩度治疗。,入组标准,全组病例均采用恩度+常规化疗药物联合治疗恩度：7.5mg/m2， d1-14同时，给予既往未使用的或与既往治疗
3、无交叉耐药的化疗药物 联合GEM为主方案的34例联合HCPT为主方案的16例联合紫杉类 为主方案的11例FOLFOX4方案的11例FOLFIRI方案的7例联合Alimta为主方案的4例NP方案3例联合其他细胞毒药物的5例每21天为一周期。治疗1周期后即评价毒性，2周期后评价疗效。对于稳定及有效的病例继续应用该方案至4 6周期,治疗方法,对于近期客观疗效，按照RECIST标准评价，分为CR、PR、SD和PD，CR+PR=RR，CR+PR+SD=DCR。生活质量（QoL）参考Karnofsky体力状况评分（KPS）变化，以治疗后KPS增加10分为QoL改善，变化10分为QoL稳定，减少10分为Qo
4、L降低。对于药物毒性，按照NCI CTC 3.0版的分级标准评价，分为0 4度。,评价标准,评价标准,PFS定义为自患者接受恩度治疗之日至疾病进展的时间；OS为患者接受恩度治疗之日至任何原因导致的死亡或末次随访的时间。,统计学分析,所有数据均经SAS9.13软件处理。按照意向性分析（ITT）统计PFS和OS，Log-Rank分析比较各分层之间的差异，以P0.05表示有统计学差异。,自2006年3月至2008年6月，共治 疗91例，其中可评价病例73例 总共完成的治疗周期数为243个，平均2.7周期/例91例均可评价安全性,结果简介,结果近期客观疗效,73例可评价病例中，治疗2个周期后CR 1例
5、，PR 13例，SD 28例 RR： 19.2%（14/73）DCR：57.5% （42/73）其中有效病例分别为NSCLC 4例（包括1例CR），胚胎性横纹肌肉瘤2例，SCLC、肾盂癌、卵巢癌、乳腺癌、胃小弯低分化腺癌、血管内皮瘤、纵隔卵黄囊瘤和转移性腺癌各1例,结果生存分析,全组病例91例，随访截止日期为2008-6-29，共有77例获OS随访，73例获PFS随访2007年6月29日前的入组患者共51例，1年生存率为35.2%2007年12月29日前的患者共65例，6个月生存率为70.4%,结果生存分析,中位OS为343天（95CI：273-高值删失）,结果生存分析,中位PFS为154天（
6、95CI：98-220）,结果生存分析,一、二线合并后与三线及以上分层比较,一线、二线、三线及三线以上治疗分层比较,结果生存分析,一线、二线、三线及三线以上治疗分层比较,一、二线合并后与三线及以上分层比较,结果生存分析,按RR、SD和PD进行分层比较,结果生存分析,按RR、SD和PD进行分层比较,按DCR和PD进行分层比较,结果生活质量评价,结果安全性评价,患者，男性，27岁。2006年9月因纵隔肿瘤行剖胸探查术，术中见左侧胸腔、心包积液，肿瘤位于前纵隔，约15cm10cm 8cm大小，边界不清。术后病理结合免疫组化考虑：卵黄囊瘤伴坏死，癌组织累及胸腺。术后CT提示：前纵隔不规则软组织病灶，心
7、包受累；左上肺可疑结节影，左侧胸腔积液。2006年10月行PVB方案化疗一周期，病情迅速进展。2006年11月行PEB方案化疗两周期，病情一度稳定。,结果典型病例1,2007年1月15日开始应用恩度+GH方案化疗恩度 15mg d114吉西他滨 1000mg/m2 d1、8羟基喜树碱 8mg d15每21天重复,结果典型病例1,结果典型病例1,治疗前,治疗前,2周期后,2周期后,1周期后胸闷、气急、进食不畅及疼痛等症状逐渐缓解2周期后获得PR4周期后AFP升高，CT提示病情进展，2007-04-21调整为TF+恩度治疗2周期，治疗结束后症状缓解明显，但维持时间短，肿瘤进展迅速，家属因经济原因无
8、法承受恩度治疗，2007-07-05因呼吸衰竭死亡。,结果典型病例1,患者，男性，66岁。2005年4月9日发现左肺占位，4cm 5cm，伴同侧纵隔淋巴结转移，胸水涂片病理学检查提示小细胞肺癌。先后应用EP、NP方案化疗6周期，左肺病灶适形放疗。2006年2月出现右侧小脑转移，行全脑放疗。2006年4月CT提示左下肺复发。,结果典型病例2,2006年11月13日应用恩度+HLF方案化疗恩度 15mg d114羟基喜树碱 6mg d15四氢叶酸钙 200mg d155-FU 750mg d15每21天重复,结果典型病例2,结果典型病例2,结果典型病例3,患者，男性，47岁。2005年9月29日在
9、我院行远端胃次全切除术（D2，毕II式），术后病理：胃黏液腺癌，脉管内见癌栓，癌组织侵犯至外膜脂肪组织，小弯侧淋巴结10/10、大弯侧淋巴结4/5、肝总动脉旁淋巴结1/1见癌转移，pT4aN2M0。术后应用TLF方案辅助化疗6周期。2007年10月出现上腹部、腰部不适，皮肤黏膜黄染，CT示腹膜后淋巴结肿大，胆系、胰管扩张。,结果典型病例3,2007年11月5日应用恩度+FOLFOX4方案化疗恩度 15mg d114Oxi 150mg d1、15CF 200mg d1、2，15、165-FU 2.0 civ 48h d1、15每28天重复,结果典型病例3,结果典型病例3,治疗2周期后近期疗效评价
10、SD（接近PR）皮肤黏膜黄染消失，一般情况明显改善。肿瘤指标明显下降。目前已完成6周期的化疗，正在接受局部放疗。,结果典型病例4,2007-11-19,2007-12-27,2008-02-21,结果典型病例5,患者，女，15岁。2008年3月出现流浓涕及右侧鼻塞， 2008年4月自觉右眼发胀，无明显视力下降及耳鸣、鼻出血、头痛等不适。头颅MRI：右侧筛窦、上颌窦顶部及鼻腔内异常信号。2008-4-11行“经鼻内镜鼻窦手术”，术中见右侧中鼻道黏膜水肿，有少量脓性分泌物，右侧上颌窦、筛窦及额隐窝黏膜水肿明显，鼻中隔高位右偏。术后病理：小细胞恶性肿瘤，结合免疫组化，考虑胚胎性横纹肌肉瘤。2008-
11、4-22行TIP静脉化疗1次（紫杉醇90mg、异环磷酰胺 2.0、顺铂 40mg），症状无明显缓解。,结果典型病例5,2008年4月29日应用恩度+AD方案化疗恩度 15mg d114EPI 4060mg d1 DTIC 200mg d15每21天重复,结果典型病例5,2008-04-21,2008-05-20,2008-07-07,结果典型病例5,1周期后右侧上颌窦、筛窦病灶疾病PR鼻塞、右眼胀痛缓解4周期后几乎完全缓解，目前在进行放疗,本临床研究以PFS和OS为第一终点指标，并对治疗的时限和客观疗效对生存的影响进行了分层分析，以期为这种新型的抗血管形成抑制剂的临床应用提供高级别的循证医学证
12、据。,讨 论,讨 论,RR率为19.2%，DCR为57.5% 。一、二线联合方案的有效率要高于三线及以上方案（由于样本量不足，尚未得出统计学差异）,早期应用有效率如何?,讨 论,本组患者均为期患者，具有多器官、多病灶转移，病期晚，肿瘤负荷高；既往大多接受过多种标准方案化疗，存在多药耐药现象；平均年龄大，体质较弱，对进一步强烈化疗难以耐受，因此我们所采取的联合化疗药的剂量强度偏低。,化疗药物的剂量如何选择?,讨 论,讨 论,获得RR的患者病种分散，呼吸、消化、泌尿生殖系统、肉瘤以及其他少见肿瘤均有涉及。值得一提的是，2例胚胎性横纹肌肉瘤和1例卵黄囊瘤获得了PR，提示对于胚胎性肿瘤，可以考虑一线应
13、用抗血管生成治疗联合化疗，值得临床关注。另外，我们还发现发病率极低的血管内皮细胞癌应用抗血管生成治疗获得了PR，本组另1例患者目前正在进行第1周期恩度与化疗的联合，目前症状明显改善。,讨 论,NSCLC以外的肿瘤是否有效?,讨 论,客观疗效对生存期的影响如何?,如果按RR、SD和PD进行分层比较，差异无显著性；而以DCR组与PD组进行分层比较，差异有统计学意义。提示对于分子靶向药物，不能简单地套用细胞毒药物的评价标准，SD患者的生存获益可能与RR患者同样具有优势。,讨 论,早期应用对生存期的影响如何?,如果按一线、二线、三线及三线以上治疗分层比较，各组之间无统计学差异；进一步将一线和二线合并，
14、然后与三线及以上组进行比较，结果出现了统计学差异。,讨 论,PFS与OS结果不一致的解释,临床研究观察时间短后续治疗的选择各异不同类型肿瘤预后不一有待扩大样本深入观察。,讨 论,对生活质量的影响如何？,在改善和稳定QoL方面，恩度的作用与其他分子靶向药物 基本一致，而且毒性反应轻提示对于经过多线化疗、体质较弱者以及老年患者值得试用 对于既往有心脏缺血性疾病史或高血压病未控制的患者应该 慎重使用和严密观察。,恩度与化疗药物联合使用可以改善和稳定多种晚期恶性肿瘤患者的生活质量，与部分化疗药物具有协同作用，其毒性低，安全性好。关键要早用，联合用和持续用，值得临床上进一步试用观察，积累更多的经验和寻求符合循证医学原则的高级证据。,结 论,THANKS,
