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1、福达华治疗其他 B/T细胞恶性血液疾病,第二届先灵血液肿瘤专家论坛 国际会议中心大酒店 南京,创新的嘌呤类似物,福达华：注射用磷酸氟达拉滨阿糖腺苷的2-氟取代物拮抗腺苷脱氨酶的作用(2F-ara-AMP),对恶性淋巴细胞的高度选择性,选择性跨膜运输 磷酸化作用增强整合入RNA，抑制其合成 福达华特有的作用机制， 其他阿糖核苷中未发现在胃肠道粘膜细胞中转运缓慢,对CLL、SLL、FL等惰性淋巴瘤疗效卓越对静止期的CLL细胞有独特的细胞毒作用胃肠道副反应较小,国外主要的临床应用,II期临床研究显示，福达华对CLL疗效显著，而对乳腺癌等实体瘤效果一般NCCN 2005推荐福达华一线治疗CLL、SLL
2、、FL 均为慢性淋巴细胞增生性疾病 从形态学看，均以小细胞类型为主福达华用于侵袭性NHL报道较少 FluDAP治疗难治复发侵袭性NHL：39%OR（n33）Childs 2000,与ara-C类似的作用机制,细胞外,与ara-C的协同作用,Ara-C耐药 提高ara-C剂量 不能成比例提高其细胞内浓度，但副作用显著上升福达华与ara-C联合应用可在同样的ara-C剂量下提高其细胞内浓度（4-5 倍） Ossenkoppele 2004FLAG方案对难治复发AML疗效显著（50-80%CR） 提示：对于ALL、PTCL等恶性程度较高的疾病，如需用中大剂量 ara-C治疗，也可以考虑联合应用福达华
3、,其他B/T细胞恶性血液疾病,B细胞 多发性骨髓瘤（MM） 套细胞淋巴瘤（MCL） 原发性巨球蛋白血症（WM） 幼淋巴细胞白血病（PLL） 毛细胞白血病（HCL） T细胞 皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL） 大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGL）,多发性骨髓瘤,单克隆浆细胞异常增生的恶性疾病以分泌单克隆免疫球蛋白（M蛋白）为主要特征临床特点：瘤细胞骨髓浸润、骨骼损害，免疫球蛋白异常常见于中老年人，以5060岁为多，40岁以下者少见，男性多于女性,MM的诊断标准：WHO 2001,主要标准： 骨髓中浆细胞增多（30%） 组织活检证实有浆细胞瘤 M成分：血清IgG3.5g/dl 或 IgA2.0g/dl 或
4、尿本-周蛋白1g/24h 次要标准： 骨髓中浆细胞增多（10%30%） M成分存在但水平低于上述水平 有溶骨性病变诊断MM：至少1项主要1项次要标准，或具有3项次要标准.,福达华VAD治疗多发性骨髓瘤,19例初治多发性骨髓瘤患者1:1随机分组 方案： VAD 4周期 VAD 2周期福达华联合VAD 2周期福达华 (25mg/m2 d15),Eur J Haematol 2003: 70: 379383,疗效,福达华组：9例患者一个月后缓解，2例CR，7例PR；VAD组：5例 PR福达华治疗组9例患者接受autoSCTVAD治疗组6例患者接受autoSCT,Eur J Haematol 2003
5、: 70: 379383,毒副反应,每组各发生两例感染: 3例不明原因的发热, 1例注射部位局部皮肤感染福达华组白细胞最低值低于VAD组, 血小板减少无差异,Eur J Haematol 2003: 70: 379383,FMD方案,FMD方案：NCCN推荐一线治疗FL，我院采用FMD治疗29例恶性NHL，OR86%，CR38% 癌症 2004 FMD对比FVAD： 方案中减少了长春新碱，神经毒性降低 MIT与ADM相当 FMD对比VAD治疗难治复发MM： OR 60:32%，PR 40:23 中山一院 罗绍凯，李娟等,套细胞淋巴瘤,标准CHOP方案不能治愈 .年轻的患者用HyperCVAD/
6、MTX-Ara-C加超大剂量化疗有希望改善无病生存率：3年DFS 72%，OS92% Khouri 1998 HyperCVAD/MA 加CD20, 能提高近期疗效。 2年DFS 80%（65岁），50%（ 65岁）Flavopiridol （cyclin D-1抑制剂）有效率12%。,福达华单药治疗MCL: II期临床试验,病例： 15例确诊MCL，其中2例初治，其他均接受1-3次既往治疗方案： 福达华 25 mg/m2/d d1-5, 每28天一个周期 患者不接受激素及抗生素治疗,Journal of Clinical Oncology, Vol 16,NO 2 (February), 1
7、998: pp 579-583,疗效,所有患者均可评价总体反应率为 33% (5 例PR， 95% CI：0.1-0.56)5例PR者缓解持续时间分别为4, 4, 7, 7, 和 8个月,Journal of Clinical Oncology, Vol 16,NO 2 (February), 1998: pp 579-583,总体反应率及无进展生存,Journal of Clinical Oncology, Vol 16,NO 2 (February), 1998: pp 579-583,毒副反应,III/IV级毒副反应 恶性或呕吐：无 粒细胞减少：27% 血小板减少：无 1例3级细菌性肺部
8、感染，抗生素治疗后好转 无患者在停止治疗后发生严重感染 未发生肝毒副反应及周围神经损害 无治疗相关性的死亡,Journal of Clinical Oncology, Vol 16,NO 2 (February), 1998: pp 579-583,FC CD20治疗复发MCL,患者：16例CHOP治疗复发的MCL方案： 福达华 40 mg/m2 p.o. (or 25 mg/m2 i.v.) d 1-3 CTX 250 mg/m2 (p.o. or i.v.) d 1-3 8例联合rituximab 375 mg/m2 i.v. d 1 28天一个周期,Leukemia 46(4): 549
9、 552,FC CD20治疗复发MCL,结果： 中位周期数：4（范围2-6）既往CHOP疗效: OR 63.5% (CR 25% ), 中位缓解时间：10 个月 (范围：1-32)FC rituximab方案： OR 75% (CR56% P = 0.07 vs. CHOP) 中位缓解时间：11 个月 (4 25+个月),Leukemia 46(4): 549 552,原发性巨球蛋白血症,又名Waldenstrom巨球蛋白血症骨髓中出现类似为淋巴样浆细胞，血清免疫学检查主要是IgM增高X线检查骨骼一般无溶骨性损害,福达华 vs CAP： 首次复发或原发难治性巨球蛋白血症,92例烷化剂治疗复发耐
10、药的WM患者随机分组 方案： 福达华：25 mg/m2 d1-5 或 CAP 750 mg/m2 CTX d125 mg/m2 ADM d140 mg/m2 PDN d1-5 每4周一个周期, 预计治疗6个周期 福达华治疗组预防使用复方新诺明（预防PCP肺炎）,Blood. 2001;98:2640-2644,疗效,90 例患者可评价疗效6个周期治疗后，福达华组有14例患者PR (30%) ，CAP治疗组有5例患者PR (11%) (P.02)福达华组中位缓解持续时间为19个月，CAP组 3个月 (P0 .01).福达华组EFS明显高于CAP组 (P3疗程FC，OR 83%，其中 5例SS（1
11、CR，4PR），1例MF（SD） 中位缓解期10月6/12例未完成3疗程FC，其中 5例因BM抑制，1例PD,Scarisbrick et al. Br J Dermatolgy 2001, 144: 1010-1015,FMD方案治疗T-LGL（香港玛丽医院）,病例： 9例T-LGL，其中2例初治，7例接受CTX、CsA、ATG、CLB等治疗诊断：CD3+ CD4- CD8+ LGL持续升高TCR-基因重排,Ma et al. Br J Hermatolgy 2004, 124: 754-761,FMD方案治疗T-LGL（香港玛丽医院）,方案： 福达华 25mg/m2 d1-3 米托蒽醌 1
12、0mg/m2 d1 地塞米松 20mg/d 1-5 28天为1疗程，6个疗程,Ma et al. Br J Hermatolgy 2004, 124: 754-761,FMD方案治疗T-LGL（香港玛丽医院）,结果： CR55%（5/9）PR45%（4/9）OR100% MR78%（7/9）： TCR-阴性（敏感度：10-3） CR的5例均为1疗程达CR，其中： 2例不愿继续治疗（1例14月后复发并伴PRCA，FMD后再次缓解） 3例完成6疗程FMD，持续CR及MR 23月 仅6/41疗程出现感染,Ma et al. Br J Hermatolgy 2004, 124: 754-761,总结,福达华在国外主要用于CLL和FL等惰性淋巴细胞增殖性疾病 CLL为国外最常见白血病，美国每年新发6万例 滤泡性淋巴瘤占国外NHL的22，仅次于DLBCL NCCN推荐一线治疗CLL/SLL/FL国内CLL、FL发病率低,总结,福达华ara-C，FLAG的应用 福达华与ara-C具有协同作用，可显著提高ara-C细胞内浓度 除了难治复发AML外，其他如ALL、PTCL等应用ara-C的方案也可考虑福达华福达华单药或联合CTX、MIT等对其他B/T细胞疾病疗效值得进一步研究 MM、MCL、WM、HCL、PLL CTCL（MF/SS）、T-LGL,
