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1、赫赛汀 在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的应用,2011年St.Gallen会议: 关于HER2的讨论,HER2阳性乳腺癌新辅助治疗方案是否一定要包括抗HER2 靶向治疗药物?答案 应答者a)是 87% b) 否 8.5% c) 弃权或不知道 4.3%共识：多数专家认为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗方案需要包括赫赛汀,NCCN: 关于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的推荐,MDACC试验,MDACC 试验设计,H qw x 12 + P q3w x 4,ER+患者给予合适的内分泌治疗,II-IIIA期 HER2阳性的乳腺癌,P q3w x 4,FEC q3w x 4,H qw x 12 + FEC
2、q3w x 4,局部治疗,随机,FEC = fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide H = Herceptin; P = paclitaxel,Buzdar A, et al. Clin Cancer Res 2007 13(1): 228,N=19,N=23,第一阶段 2001年6月至2003年10月,第二阶段 2004年2月至2005年5月,方案 修订,H qw x 12 + P q3w x 4,ER+患者给予合适的内分泌治疗,II-IIIA期 HER2阳性的乳腺癌,H qw x 12 + FEC q3w x 4,局部治疗,N=22,MDACC
3、研究：2/3的患者获病理学缓解,26.3% n=19,65.2% n=23,95% CI (4384%) p=0.016,pCR (%),54.5% n=22,Buzdar A, et al. Clin Cancer Res 2007 13(1): 228,27.2% N=11,61.5% N=13,25% N=8,70% N=10,不同激素受体状态下的PCR%,MDACC研究：随访2007年的无病生存率100,ASCO 2007, 6月 1日：我们是否可以治愈HER2阳性乳腺癌呢？ Edward Romond,目前的中位随访时间1年6.3个月.,P = 0.041,三组患者的心脏安全性良好,
4、赫赛汀联合化疗用于HER2阳性的乳腺癌，能显著提高pCR率 使用赫赛汀的患者，LVEF未受到明显影响，心脏耐受性好,结论,HER2阴性的患者接受没有赫赛汀以外同样的化疗。表柔比星环磷酰胺 90/600 mg/m2; 多西紫杉醇, 100 mg/m2 或75 mg/m2 如加用卡培他滨; 赫赛汀, 6 mg/kg; 卡培他滨, 1000 mg/m2 bid d1-14,GeparQuattro 研究设计:,Untch et al 2008,在GeparQuattro研究证明： 赫赛汀具有很高的PCR（病理完全缓解）,Untch et al 2008,pCR(%),45.5%,20.6%,Untc
5、h et al 2008,AT q3w x 3 cycles,T q3w x 4 cycles,CMF q4w x 3 cycles,CMF q4w x 3 cycles,NOAH 研究设计,IHC, immunohistochemistry; FISH, fluorescence in situ hybridisation; H, trastuzumab (8 mg/kg loading dose then 6 mg/kg); AT, doxorubicin (60 mg/m2), paclitaxel (150 mg/m2); q3w, every 3 weeks; T, paclitax
6、el (175 mg/m2); q4w, every 4 weeks aHormone receptor-positive patients will receive adjuvant tamoxifen,HER2-positive LABC (IHC 3+ or FISH+),HER2-negative LABC (IHC 0/1+),AT q3w x 3 cycles,T q3w x 4 cycles,Surgery followed by radiotherapya,H + AT q3w x 3 cycles,H + T q3w x 4 cycles,H q3w x 4 cycles +
7、 CMF q4w x 3 cycles,H continued q3w to week 52,(n=115),(n=113),(n=99),Surgery followed by radiotherapya,Surgery followed by radiotherapya,19 crossed over to H,研究终点,EFS, event-free survival; pCR, pathological complete response,首要终点 EFS（无事件生存率） 次要终点 pCR率 总反应率 安全性和耐受性,患者基线特征 (1),Stage group, % T4, non-
8、inflammatory Inflammatory disease N2 or ipsilateral nodes Hormone receptor status, % ER and / or PgR positive Both negative Age group, % 50 years 50 years,44 14 4164 3651 49,43 27 3035 6541 59,42 27 3135 65 46 54,Without H (n=112a),With H (n=115),HER2 positive,HER2 negative,(n=99),ER, oestrogen rece
9、ptor; PgR, progesterone receptor,a1/113 did not receive ethics approval for the last protocol amendment at the moment of the analysis,Axillary nodes, % N0 N1 N2 Ipsilateral supraclavicular nodes, % No Yes Median baseline LVEF,17 38 44 96 4 63,16 46 38 96 4 63,13 44 43 94 6 63,Without H (n=112a),With
10、 H (n=115),HER2 positive,HER2 negative,(n=99),LVEF, left ventricular ejection fraction,a1/113 did not receive ethics approval for the last protocol amendment at the moment of the analysis,患者基线特征 (2),主要肿瘤的PCR%：ITT分析,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,0,6,12,18,24,30,36,42,Probability, EFS,Months,H + CT CT,Even
11、ts 36 52,HRa 0.56,pa 0.006,Patients 115 112,Median follow-up is 3 years aUnadjusted for stratification variables: adjusted HR=0.55, p=0.0062 HR, hazard ratio; CI, confidence interval; CT, chemotherapy,95% CI 0.36-0.85,EFS:HER2阳性患者分析,0,6,12,18,24,30,36,42,Probability, overall survival,Months,Events 1
12、7 22,Patients 115 112,HR 0.65,p 0.18,Median follow-up is 3 years,95% CI 0.34-1.23,H + CT CT,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,OS:HER2阳性患者分析,Patients at risk,84,52,15,70,39,13,65,49,21,Months from randomisation,6,12,18,24,30,36,-1,0,2,4,aCumulative incidence of congestive heart failure in the HER2-negative gr
13、oup was also 0% Congestive heart failure was classified as New York Heart Association grade III,0%, 0%a,5,3,1,Patients, %,累计的充血性尽力衰竭事件发生率低,HER2-positive control,End of CMF,18 months,24 months,Baseline,20,40,60,80,HER2-positive trastuzumab,End of CMF,18 months,24 months,Baseline,20,40,60,80,LVEF,治疗期间
14、和治疗之后LVEF的变化,NOAH研究结论,赫赛汀联合化疗新辅助治疗可以显著延长HER2阳性乳腺癌患者的EFS 含赫赛汀新辅助治疗可以获得很高的pCR 含赫赛汀的新辅助治疗方案具有较好的耐受性及可接受的心脏毒性,新辅助治疗,辅助治疗,曲妥珠单抗 和/或 帕妥珠单抗 +/- 多西它赛,拉帕替尼 和 /或 曲妥珠单抗,紫杉醇 +拉帕替尼 和/或 曲妥珠单抗,拉帕替尼和/或曲妥珠单抗 (完成满1年治疗),0,-24,52,12,21,70,www.clinicaltrials.gov,Neo ALTTO (III期),NEOSPHERE (II期),周,FEC, 5-氟尿嘧啶 + 表柔比星 + 环磷
15、酰胺 *多西它赛仅给予其中未接受 化疗新辅助治疗的患者,曲妥珠单抗 + FEC (3 周期) (完成满1年治疗),曲妥珠单抗 (完成满1年治疗),S U R G E R Y,-12,-18,FEC (3 周期),FEC (3 周期),多西它赛* (4周期),表柔比星 + 环磷酰胺 + 曲妥珠单抗 或拉帕替尼,多西它赛 + 曲妥珠单抗或拉帕替尼,曲妥珠单抗 (共计1年治疗),GeparQuinto (III期),2010 SABCS 新辅助试验,新试验设计的总结（新辅助治疗阶段）,HER2阳性 原发乳腺癌患者(IHC 3+或FISH+) 估计n=594，总数2547,Doc,R,Doc*,EC,粗针穿刺,E; 表柔比星 90 mg/m T: 曲妥珠单抗 6 (8) mg/kg C: 环磷酰胺 600 mg/m L: 1000-1250 mg/d p.o. Doc: 多西它赛 100 mg/m *+ G-CSF (每3周为一个周期),EC,曲妥珠单抗 (T),拉帕替尼 (L),T 治疗6月,T 治疗12月,
