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1、新型抗肿瘤药物,一、 概述 二、新型抗肿瘤药物（实例） 三、靶向药物的现实和展望,一、 概述,恶性肿瘤是严重危害人类生命的疾病。抗肿瘤药物占全球药品市场总销售额的4.6, 年增速15%以上，2004年，全球抗肿瘤药品市场规模已突破238亿美元，2010年将突破500亿美元。目前世界上抗肿瘤药物最畅销的主要品种除紫杉醇（销售额为亿美元左右）外，还有吉西他宾、拓朴替康和多西紫杉。新技术推动抗肿瘤新药不断问世，对原有品种逐步产生替代。,抗肿瘤药品市场结构及其变化趋势,到2010年，分子靶向药物的市场份额将突破40%!美罗华（Rituxan），该药物主要是用来治疗类风湿性关节炎和非霍奇金淋巴瘤，200
2、7年销售额为22亿美元。其他的“重磅炸弹”还包括：销售额为12亿美元的赫赛汀（Herceptin）、24亿美元的阿瓦斯丁（Avastin）,传统化疗的缺点,对肿瘤细胞的非特异性杀伤 肿瘤细胞的耐药 疗效提高不明显 对某些类型肿瘤的治疗力不从心 毒副反应明显,肿瘤治疗新手段分子靶向药物,肿瘤分子靶向治疗：在肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。,Six Essential Alterations in Cell Physiology in Malignancy
3、,Targets for classical drugs?,Targets for novel drugs?,Hanahan & Weinberg, Cell 100:57 (2000),靶向药物的优点,对肿瘤细胞的选择性杀伤作用 具有更高的疗效 对肿瘤相关分子靶点的特异性作用 对耐药性细胞的杀伤作用,靶向药物与化疗药物的协同作用,以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞 杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞 清除微小残留病,针对机制的抗癌药物寻找 癌基因及抑癌基因 生长因子及其受体 蛋白激酶及信号转导通路 Ras及法尼基蛋白转移酶 端粒及端粒酶 DNA拓扑异构酶和微管蛋白细胞周期 分
4、化 血管形成、转移 细胞程序性死亡,Cancer Molecular Pathways,小分子化合物Tarceva 酪氨酸激酶抑制剂CI1033不可逆的酪氨酸激酶抑制剂；DKI166 同时抑制EGFR和Her-2 双功能酪氨酸激酶抑制剂；GW572016EDB569SCH66336蛋白激酶C抑制剂；LY317615蛋白激酶cb抑制剂；TNP470一种血管内皮抑制素；Su6668 、 Su11248、血管内皮生长因子受体抑制剂；SCH663、R115777 法尼醇蛋白转移酶抑制剂,抗体药物抗体药物是以细胞工程技术和基因工程技术为主体的抗体工程技术制备的药物。由于其特异性高，性质均一，可针对特定靶
5、点向制备，抗体药物应用于各种疾病治疗、特别是肿瘤治疗的前景备受关注。,单克隆抗体是近几年研发的热点和全球批准上市最多的一类生物技术药物，占在研生物技术药品的31%。美国FDA 已批准了24 个抗体药物上市。全球有200 多家公司正在研发335 个治疗用单抗药物，其中100 多个已进入临床研究。,全球抗体药物市场增长迅猛，1999 年销售额仅12 亿美元，2004 年飙升到105 亿美元，年均复合增长超过50%，成为生物制药增长最快的领域。 2007年，单抗类药物的联合销售额超过240亿美元，预计2007-2012年间的年销售额增长率将为14%。而同一时期，传统小分子药物销售额的增长要慢得多，特
6、别是到2010-2012年间，小分子药物受到仿制药竞争增长率预计仅为0.6% 年销售额最大的利妥昔单抗已超过33 亿美元。预计2010 年全球抗体药物年销售额可望达到800 亿美元.,Rituxan 是1997年第一个获FDA批准上市的抗肿瘤抗体药物，用于 治疗B细胞性非何杰金淋巴瘤。Herceptin 于1998年获批准，主要用于HER-2/neu阳性的乳腺癌。Mylotarg（2000）用于治疗急性复发性髓性白血病。近年来，先后获批准用于治疗肿瘤的抗体药物还有Campath-1H、Zevalin、Bexxer、Erbitux和Avastin等。目前，为数众多的治疗肿瘤的抗体药物正在进行临床
7、前与临床研究。,Antibodies,抗肿瘤单抗药物一般包括两类，一是抗肿瘤单抗；二是抗肿瘤单抗偶联物，或称免疫偶联物(immunoconjugate)。 免疫偶联物分子由单抗与“弹头”药物两部分构成。单抗所针对的靶标通常为肿瘤细胞表面的肿瘤相关抗原或特定的受体。用作“弹头”的物质主要有三类，即放射性核素、药物和毒素；其与单抗连接分别构成放射免疫偶联物、化学免疫偶联物和免疫毒素,抗体药物用于治疗肿瘤出现的问题主要涉及免疫学与药理学两方面。免疫学方面的问题主要是小鼠单抗制备的抗体药物在人体往往导致HAMA反应。药理学方面的问题主要是到达肿瘤的药量不足。 抗体药物研究的发展趋向主要包括：（1）研究
8、与应用新的分子靶点。（2）抗体的人源化。XenoMouse （3）抗体药物的高效化。（4）抗体药物分子的小型化。（5）研究具有抗体功能的融合蛋白。,抗体药物是发现与研制新型药物的极为丰富的资源。 （1）功能基因组和蛋白质组的研究进展，将为发现和研制新药提供各种新的分子靶点，针对新靶点可以研制新的抗体药物。 （2）天然药物特别是微生物药物的的研究进展，将为研制抗体药物提供可以和抗体进行“组装”的生物活性分子，构建新的抗体药物。 （3）与组合化学、微生物组合生物合成研究的结合，将可获得为数众多、化学结构各异的生物活性分子，用于制备新的抗体药物。抗肿瘤抗体药物的研制与应用有巨大潜力与广阔前景。,二、
9、新型抗肿瘤药物（实例）,（一）信号传导阻滞剂,传导通路 酪氨酸激酶受体通路 G蛋白连接受体通路 TGF-通路 TNF通路 Wnt通路 Integrin传导通路 Hedgehog传导通路,信号传导异常与肿瘤发生 增殖失控 凋亡受阻 侵袭与转移,受体酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinases）,生长因子受体,表皮生长因子受体家族：EGFR、HER2、HER3、HER4等，高表达常见于上皮细胞肿瘤； 胰岛素受体家族：胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体(IGFR)、胰岛素相关受体(IRR), 血液细胞肿瘤中此类受体高表达； 血小板衍生的生长因子受体家族：PDGFRa、PDGFRb、克
10、隆刺激因子(CSF-1R)、c-Kit等，脑肿瘤、血液细胞肿瘤中高表达； 成纤维细胞生长因子受体家族：FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4和角化细胞生长因子等，在血管生成方面起重要作用； 血管内皮细胞生长因子受体：VEGFR，血管生成的重要的正性调控因子。,人类肿瘤细胞表面EGFR过度表达的发生率非小细胞肺癌 4080%头颈部癌 80100%前列腺癌 4080%乳腺癌 1491%胃癌 3374%卵巢癌 3570%,EGFR家族(或称HER家族)由4个成员组成:HER1 ( erbB1, EGFR ) 、HER2 ( erbB2, neu ) 、HER3( erbB3) 、HER4 (
11、 erbB4) 。它们在结构上均由胞外结合区、跨膜亲脂片段和胞内酪氨酸激酶域构成。EGFR是一种分子量约为170kD的糖蛋白,广泛分布于人体各组织的细胞膜上,它的跨膜区为单向一次性的,故也称为单次跨膜受体。它的胞内区含有酪氨酸激酶段和ATP结合位点,对调节细胞增殖及分化至关重要。,当配体与EGFR结合,形成二聚体复合物,表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)自身磷酸化而活化。活化的EGFR-TK主要与以下3条信号传导途径偶联:丝裂原活化蛋白激酶2细胞外信号调节激酶(MAPK-ERK)途径:依赖Ras-GTP激活MAPK系统,MAPK进入胞核诱导特异性转录因子(如C-myc、ELK)磷酸
12、化,活化的转录因子与DNA序列结合,启动DNA复制,导致细胞增殖和分化。 磷酯酰肌醇-3-磷酸激酶( PI3K) 2抗凋亡激酶(AKT)途径:产生磷酯酰肌醇-3-磷酸( PI3P)第二信使,通过P I3K激活下游的AKT和多个转录调节因子,抑制细胞凋亡。 活化下游的VEGF,促进微血管网的生成。,原癌基因ras家族编码是与细胞增殖和生长有关的一些重要细胞信号途径的上游产物。 Ras癌基因点突变经常发生在许多人体实体肿瘤中，如30%-40%的甲状腺癌、超过50%的结肠癌和超过90%的胰腺癌，这表明了Ras在细胞信号传递和人体肿瘤发病过程中的重要性。 胞浆中的Ras蛋白没有转化细胞的活性,需最终定
13、位在细胞膜内侧面，才能被活化。这一过程需要FTase对Ras蛋白进行修饰，即切掉Ras蛋白尾端的4个氨基酸组成的CAAX结构，加上15个氨基酸组成的法尼基基团(异戊二烯基)。,1、法尼基蛋白转移酶(FTase)及其抑制剂(FTIs) 作用机制：,FTIs抑制FTase，就可抑制Ras蛋白的活化，从而抑制肿瘤的生长。 目 前 研 制的FTIs共有三大类:(1)CAAX肽类似物，如L731734L739734,FTI-277, SCH66336,BZA5B等，可与CAAX肤竞争性结合FTase，从而抑制FTas。的活性; (2)法尼基焦磷酸醋(farnesylp yrophosphate,FPP)
14、类似物，如R115777和手霉素(manumycin )等，通过与FPP竞争性结合FTase，而抑制FTase的活性; (3) CAAX肽,FPP双底物抑制剂，如BMS185878和BMS186511等，可与CAAX肤及FPP竞争性结合FTase，抑制FTase的活性,临床实验 目前有三种FTIs 在进行临床试验, 包括SCH66336 (“Sarasar“ Lonafarnib )、R115777 (“Zarnestra“ Tipifarnib)和BMS214662 期临床研究显示FTI-R115777对进展期乳腺癌的治疗有效。 FTIs的I,II, 期临床资料来看，单药治疗进展期实体瘤的效
15、果并不理想， 需与其他药物联合使用，而不能单独做一线抗肿瘤药。FTI可作为放射增敏剂、血管生成抑制剂，并与其他抗癌药物有协同作用 对于Ras突变率很低的乳腺肿瘤，FTIs不论单药还是联合化疗药物或TAM对乳腺癌治疗都有效。,优缺点： 优点：毒副作用低。 缺点：肿瘤细胞对FTIs可产生耐药性。但这种现象不是由于法尼基转移酶亚基的突变或细胞内药物积蓄浓度的变化以及多药耐药基因的扩增等原因导致的，迄今为止对FTIs耐药的发生率及机制还不十分清楚。,2、 c-kit受体酪氨酸激酶特异性抑制剂 Glivec, 格列卫 【药物种类】小分子化合物 ，结构为C30H35N7SO4。 【靶点】c-kit受体酪氨
16、酸激酶特异性抑制剂。 【作用机制】与ATP竞争性结合酪氨酸激酶催化部位的结合位点，使得激酶不能发挥催化活性，底物的酪氨酸残基不能被磷酸化，不能与下游的效应分子进一步作用，从而导致细胞增殖受抑，导致细胞凋亡。 【适应症】 2002年美国FDA和欧盟批准上市治疗CML。 【开发公司】Novatis,c-kit受体属型酪氨酸激酶受体家族， 在人体许多正常细胞表面都有表达，与其配体干细胞因子结合后受体酪氨酸激酶功能区被激活，产生自身磷酸化，完成细胞内外的信呼传导，对这些细胞的分化发育以及功能维持起重要作用。 近年来研究发现很多肿瘤细胞表面有c-kit受体的异常高表达，并发现了其编码基因的活化突变，推测突变与肿瘤的发生存在着一定的联系。,
