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1、抗精神失常药,南方医科大学药学院,精神失常是多种原因引起的认知、情感、意志、行为等精神活动不同程度异常的一类疾病。包括精神分裂症、躁狂症、抑郁症和焦虑症等疾病。,抗精神病药（antipsychotic drugs） 抗躁狂症药（antimanic drugs ） 抗抑郁症药（antidepressive drugs） 抗焦虑药（antianxiety drugs）,药物分类：,第一节,抗精神病药,精神分裂症:是一类以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实分离为主要特征的精神病。根据临床症状分为型（幻觉和妄想）和型（情感淡漠、主动性缺乏）。病因：与边缘系统DA功能亢进有关,抗精神病药也称作神
2、经安定药（neuroleptic drugs）, 主要用于治疗精神分裂症，对其他精神病的躁狂症状也有效。这类药物大多是强效多巴胺受体拮抗剂，在发挥治疗作用的同时，大多数药物可引起情绪冷漠、精神运动迟缓和运动障碍等不良反应。,精神病的发病机制与治疗关系： 脑多巴胺功能亢进(-)多巴胺受体阻断剂有效治疗 急性精神病,抗精神分裂症药分类,根据化学结构，将抗精神分裂症药 分为四类： 吩噻嗪类（phenothiazines） 硫杂蒽类（thioxanthenes） 丁酰苯类（butyrophenones） 其他这些抗精神病药大多具有相似的药理作 用及其作用机制。,一、 吩噻嗪类,氯丙嗪 chlorpro
3、mazine又名冬眠灵（wintermine），主要阻断脑内边缘系统多巴胺（dopamine，DA）受体，这是其抗精神病作用的主要机制。Chlorpromazine也能阻断肾上腺素受体和M胆碱受体，因此其药理作用广泛，也是其长期应用产生严重不良反应的基础。,具有广泛的中枢和外周抑制作用，其作用的药理基础在于阻断多种神经递质受体。 氯丙嗪（-）（-）DA受体 和M受体抗精神病作用,药理作用及机制,（一）对中枢神经系统的作用 1. 抗精神病作用 chlorpromazine对中枢神经系统有较强的抑制作用，也称神经安定作用（neuroleptic effect）。精神分裂症患者服用chlorprom
4、azine后，能迅速控制兴奋躁动状态，大剂量连续用药能消除患者的幻觉和妄想等症状，减轻思维障碍，使患者恢复理智，情绪安定生活自理。对型精神分裂症无效，甚至可以使之加剧。,动物：自发活动，易诱导入睡，易唤醒，大量也不麻醉，能驯服猴子正常人：安静，表情淡漠，对周围事物不感兴趣,理智正常，易入睡神经分裂患者：控制兴奋狂躁，消除幻觉、妄想，减轻思维障碍，恢复理智、安定情绪，自理生活。,抗精神病作用机制,脑内DA神经通路及其功能,人类中枢DA通路可分为4个系统 黑质-纹状体系统 是锥体外系运动功能的高级中 枢。 中脑-边缘系统； 中脑-皮质系统 中脑-边缘系统和中脑-皮质系统主要调控人类的精神活动，前者
5、主要调控情绪反应，后者则主要参与认知、思想、感觉、理解和推理能力的调控。目前认为I型精神分裂症主要与这两个DA系功能失调（亢进）密切相关。 结节-漏斗系统 主要调控垂体激素的分泌。,脑内DA受体及其亚型,D1样受体（D1和D5亚型） D2样受体（D2、D3、D4亚型）黑质纹状体系统存在D1样受体（D1和D5亚型）和D2样受体（D2、D3亚型），中脑边缘系统和中脑皮质系统存在D2样受体（D2、D3、D4亚型）。,氯丙嗪阻断中脑皮质部及中脑边缘系统的D2样受体而发挥抗精神病作用。 由于氯丙嗪对上述两个通路和黑质纹状体通路的D2样受体的亲和力几无差异，故锥体外系反应发生率较高。,2、镇吐作用,能对抗
6、某些化学物质、放射线及妊娠和尿毒症引起的呕吐，对前庭刺激引起的恶心呕吐几乎无效。机制：小剂量阻断延髓催吐化学感受区D2受体大剂量阻断呕吐中枢D2受体,3、抑制体温调节作用,Chlorpromazine对下丘脑体温调节中枢有很强的抑制作用，与解热镇痛药不同，chlorpromazine不但降低发热机体的体温，也能降低正常体温。机制：阻断下丘脑D2-R ，抑制体温调节中枢，使体温随外界环境温度变化而变化。,（二）对内分泌系统的影响,抑制下丘脑释放催乳素释放抑制因子，使催乳素分泌增加，引起乳房肿大及泌乳。抑制促性腺激素的分泌，使卵泡刺激素和黄体生成素释放减少，引起排卵延迟。还能抑制垂体释放生长激素和
7、促皮质激素。 机制：阻断结节漏斗系统的D2-R,-R阻断作用1-R阻断，血管扩张致体位性低血压 M-R阻断作用阿托品样作用，引起口干、便秘、心率加快、视力模糊和尿潴留。过量导致阿托品样中枢作用。,（三）对自主神经系统的作用,药代动力学 口服吸收慢而不规则。 个体差异大，代谢缓慢，用药宜个体化。 肌肉注射给药， F比口服提高4-10倍。 肝药酶代谢，代谢物从尿排出。,临床应用,1. 精神分裂症 主要用于治疗具有幻觉、妄想、进攻等明显阳性症状的精神分裂症患者。对其他精神病伴有的兴奋、躁动、紧张、幻觉、妄想等症状也有效。 2. 呕吐和顽固性呃逆 3. 低温麻醉 4 .人工冬眠 人工冬眠多用于严重创伤
8、、感染性休克、高热惊厥、中枢性高热及甲状腺危象等病症的辅助治疗。,不良反应及注意事项 1. 常见不良反应:(1)中枢抑制症状(2) -受体阻断作用(3) M-受体阻断作用,2.锥体外系反应：(1)帕金森综合征 (2)急性肌张力障碍 (3)静坐不能 (4)迟发性运动障碍,3.精神异常 chlorpromazine本身可以引起精神异常，如意识障碍、萎靡、淡漠、兴奋、躁动、消极、抑郁。 4.惊厥与癫痫少数患者用药过程中出现局部或全身抽搐，脑电有癫痫样放电。 5.过敏反应 常见症状有皮疹、接触性皮炎。少数患者出现肝损害、黄疸，也可出现粒细胞减少、溶血性贫血和再生障碍性贫血等。,6. 心血管和内分泌系统
9、反应 直立性低血压， 持续性低血压休克，多见于年老伴动脉硬化、 高血压患者；心电图异常，心律失常。长期用 药还会引起内分泌系统紊乱，如乳腺增大、泌 乳、月经停止、抑制儿童生长等。 7. 急性中毒 一次吞服大剂量chlorpromazine后，可致急性中毒，患者出现昏睡、血压下降至休克水平，并出现心肌损害，如心动过速、心电图异常。,其他吩噻嗪类药物 奋乃静、氟奋乃静及三氟拉嗪,见表181,硫杂蒽类,泰尔登（Tardan）抗幻觉、抗妄想作用弱于氯丙嗪，抗焦虑和抗抑郁作用强于氯丙嗪。适应证：焦虑或焦虑抑郁的精神分裂症、更年期抑郁症。由于和M受体阻断作用较弱，故不良反应较轻，锥体外系反应也较少。,丁酰
10、苯类：氟哌啶醇,抗精神病作用强，镇静作用弱，锥体外系反应重，但心血管副作用小，肝脏毒性低。,其他抗精神病药,氯氮平,为苯二氮卓类抗精神病药。能选择性地阻断中脑边缘系统的D4受体，而对黑质纹状体的D2受体影响较少，所以抗精神病作用较强而几乎没有锥体外系反应。作用机制还涉及阻断5-HT2A受体。,药理作用,美国Kane等进行了氯氮平与氯丙嗪双盲对照治疗难治性精神分裂症286例的研究，发现氯丙嗪组的疗效只有4%，而氯氮平组却高达30%，从而确立了氯氮平对精神分裂症的疗效优于其他药物的地位。目前公认氯氨平为抗精神病药中疗效最佳者。,临床应用,治疗早期白细胞减少，我国从1978年后广泛使用氯氮平,常规辅
11、以血检,未发现多的严重不良反应。,氯氮平不良反应,利培酮,第二代非典型的抗精神病药物 阻断5-HT2A受体和D2受体 对精神病的阳性症状和阴性症状均有良效。,第二节,抗躁狂症和抗抑郁症药,躁狂症：情绪高涨，思维敏捷，动作与 语言增多，伤人毁物。 抑郁症：情绪低落，思维迟钝，动作与语言减少，悲观厌世，有自杀倾向。 特征：属于情感型精神障碍，可单独出现或交替发作。 病因：与单胺类递质增多或降低有关,一、抗躁狂症药 碳酸锂（lithium carbonate） 1.作用机制多方面。 2.显效慢。 3.显著抗躁狂作用，而对正常人精神活动几无影响。 4.主要用于躁狂症与精神分裂症的兴奋躁动症状。 5.不
12、良反应多且个体差异大。需每日检测血药浓度,二、抗抑郁症药 抑郁症病因可能是由于脑内5HT，NA，乙酰胆碱；忧郁时脑胆碱能神经活性升高，拟胆碱药毒扁豆碱对躁狂症有效。某些阿托品类药物可增强三环类的抗忧郁作用。,抗抑郁药分类: 1.三环类(tricyclic antidepress-ants，TCAs)（非选择性单胺摄取抑制药）：米帕明 2.NA摄取抑制药：地昔帕明 3.选择性5-HT再摄取抑制药：氟西汀,三环类三环类药物使用时间最长，经验最丰富，疗效确实。起效缓慢，连续给药有效。代表药物：丙米嗪（米帕明）与吩噻类抗精神病药有相似的三环结构，所以两药有相似作用。,作用机制摄取进入神经末梢是NA、5
13、-HT、DA灭活的重要机制。药物主要是阻断NA和5-HT两种神经递质的再摄取，从而增加突触间隙这两种递质的浓度。大多数TCAs有抗M受体和1以及H1受体的作用。,临床作用 1、抗抑郁 2、焦虑和恐怖症 3、儿童遗尿症,不良反应 1、M受体阻断作用。 2、心动过速。 3、有奎尼丁样心肌和传导系统抑 制作用。,NA摄取抑制药：地昔帕明,选择性地抑制NA再摄取，有较强的H1受体拮抗作用和弱的受体和M受体拮抗作用 对轻、中度抑郁症疗效好，有轻度镇静作用。 不良反应较米帕明轻,45,选择性5-HT重摄取抑制剂（SSRIs）,SSRIs的化学结构完全不同于TCAs ，不具有TCAs的抗胆碱，抗组织胺以及阻
14、断受体的副作用 可以选择性地抑制突触前膜对5-HT的重摄取。,46,氟西汀（amitriptyline，百忧解）,全球处方量最大的抗抑郁药,SSRIs,氟西汀（amitriptyline，百忧解）,临床应用：1、抑郁症2、神经性贪食症,48,氟西汀（amitriptyline，百忧解）,不良反应少而轻，较安全，抗抑郁效果与TCAs相仿或略优,禁与MAOI合用，以免引起5-HT综合征。,复习思考题： 1、氯丙嗪的药理作用及作用机制、临床应用、不良反应。 2、氯氮平、利培酮与经典的抗精神病药相比有何不同的作用特点？ 3、碳酸锂用于治疗何种精神障碍？ 4、比较抗抑郁药米帕明、地昔帕明和氟西汀的不同作用机制。,
