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1、,肿瘤化疗现状与化疗基础,肿瘤化疗的发展史及治疗现状 化疗观念的更新与策略的改进 抗癌药物分类 肿瘤化疗的基本知识,,肿瘤内科学(medical oncology)是一门正在迅速发展的新兴学科。肿瘤内科的治疗一方面已从姑息性化疗过渡到根治性治疗，成为肿瘤综合治疗的重要手段；另一方面已从单纯化疗发展到以化学药物治疗为主，同时包括肿瘤预防、生物疗法、内分泌治疗、中医中药治疗、微创治疗以及为提高患者生存质量在内的多种防治方法和措施的综合治疗。,,1.肿瘤化疗的发展史及治疗现状,1.1肿瘤化疗的发展史（1）,我国古代医学 西方医学的认识 现代肿瘤化学治疗始于20世纪40年代。 1942年：氮芥治疗淋巴
2、瘤，揭开了现代肿瘤化疗的序幕。 1965年美国国立肿瘤研究所（NCI）成立了全国肿瘤化疗服务中心。 欧共体组成“欧洲肿瘤治疗协作组织（EORTC）。 我国抗癌药物研究于1958年启动。,,肿瘤化疗的发展史（2）,1940s 氮芥治疗淋巴瘤。 1950s CTX . 5-FU. 第1里程碑。 1970s DDP. ADM . 第2里程碑。 1990s 紫杉醇类. 拓扑异构酶抑制剂.维甲酸3大发现。 2000s 分子靶向药物:格列卫、美罗华、赫赛汀、易瑞沙。 21世纪 AVASTIN、TARCEVA、ALIMTA、XYOTAXTM。,,1.2肿瘤化疗的治疗水平与现状,肿瘤化疗的发展与抗肿瘤新药的发
3、现息息相关。与此同时，化疗保护剂、给药途径、新策略、新技术、新疗法的不断改进，使肿瘤内科治疗水平上了一个新的台阶。,,1988：Eloin Hitchimg 几种肿瘤治疗效果的今昔（5年生存率）,,化疗可治愈的晚期癌 Krakoff 1997,,化疗可治愈的癌症 （2001年Holland JF等）,,目前有些肿瘤可能属于不能治愈的即治愈前的(Precurable)肿瘤，如沙利度胺（反应仃）具有抗血管生成作用，治疗MM的临床研究显示出MM将可被治愈。单抗Hererptin治疗HER-2过度表达的乳腺癌，及美罗华治疗CD20表达阳性的B细胞淋巴癌，可能使某些亚型的肿瘤成为治愈性肿瘤。,,2.化疗
4、观念的更新与策略的改进,,细胞周期,细胞周期：细胞分裂结束至下一次分裂结束所经历的过程 细胞周期的时相(阶段)： DNA合成前期 (G1):合成核酸(RNA)、蛋白质和其他制造DNA的物质 DNA合成期 (S): 复制一套DNA DNA合成后期 (G2):合成RNA、蛋白质 有丝分裂期 (M)：一个细胞分裂成二个 G0期细胞：细胞行使正常的代谢功能,暂不进入细胞增殖周期(暂不分裂),,,细胞周期的调控机制,受细胞周期蛋白依赖性激酶（cdks）的调控。 细胞周期蛋白（Cyclin A、B、C、D1、2、3 E）行正相调控。 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制物（CKI）行负相调控。 许多癌基因，抑癌基因
5、直接参与细胞周期的调控或其本身就是细胞周期调控机制的主要成分，了解细胞周期调控机制，可为更合理的靶向治疗提供理论基础。,CKI KIP（激酶抑制蛋白）：P21、P27、P57INK4：P16、P15、P18、P19,,细胞动力学与化疗策略的转变,Skipper理论：I级动力学对数级杀灭肿瘤细胞模式； Gompertzian生长模式：早期应用化疗的理论及策略； Goldie-coldman定律：克服耐药严格交替化疗的策略； Norton理论：高剂量、短间歇、多疗程的序贯化疗策略； 细胞周期的调控机制靶向治疗的基础。,,Skipper理论：,对数级杀灭癌细胞模式。根据小鼠白血病模型提出体内肿瘤呈对
6、数生长的模式，提出抗肿瘤药物杀灭肿瘤细胞遵循I级动力学（first order kineties）的概念，即为对数级杀灭（log-kill），为一定剂量的抗癌药杀灭一定比例的癌细胞。提示决定化疗成功的关键与肿瘤体积、生长速度、药物剂量的数目密切相关。这一理论成为制定多药联合治疗肿瘤的重要理论基础。同时，人类肿瘤生长的倍增时间存在显著差异，如对化疗敏感的睾丸癌、绒癌、小细胞未分化癌，倍增时间均小于1个月，头颈部鳞癌约2个月，结肠癌为3个月，肿瘤细胞的倍增时间从1周至1年不等，平均13个月。,,Gompertzian生长模式,早期应用化疗的策略 肿瘤生长指数随时间呈指数性下降，在肿瘤早期呈指数性生
7、长，肿瘤体积大时，细胞倍增时间增加，而增殖比例降低。表明肿瘤体积越小，癌细胞生长速度越快，一定剂量的化疗可杀灭更高比例的癌细胞，这一概念支持尽早开始辅助化疗及早期应用化疗的原则。,,Goldie-Coldman模型,严格交替化疗的策略 肿瘤细胞固有的遗传不稳定性，发生自发性突变，而产生耐药性。耐药细胞出现与肿瘤大小相关，瘤细胞数105个时，不产生耐药株的概率是9，达107个时，概念仅0.45%。因此，肿瘤具有异质性及含有不同转移性能的细胞亚群，即使是单一细胞起源，也是一个异质性的细胞群，也就是临床上某些肿瘤开始化疗后，可能达CR或PR，但当耐药细胞增殖形成肿块时，则临床又会出现复发的原因之一。
8、Goldie-Coldwan提出严格交替（strict alter nation）化疗的治疗策略。,,Goldie-Coldman模型前瞻性随机试验结论,霍奇金淋巴瘤：经典的MOPP/ABVD交替，生存期，完全缓解率优于单用MOPP或ABVD。 小细胞肺癌：CVA/EP方案交替与CVA、EP方案治疗局限期SCLC显示有生存期优势。,,Norton：高剂量、短间歇、多疗程的序贯化疗策略,Norton提出临床前期肿瘤生长快，进行治疗后肿瘤的再生长也加快，即使更大剂量的化疗，如果不能达到根治，残留细胞数在1个或10000个之间时，5年后的结局相同。据此他指出先用尽可能有效的化疗药，杀死快速生长的肿瘤
9、细胞，再用另一组化疗药消灭低速生长的耐药株细胞，达到根治目的。,,乳腺癌的Gompertzian生长模式（1）,,乳腺癌的Gompertzian生长模式（2）,,乳腺癌的Gompertzian生长模式（3）,,化疗在肿瘤治疗中分为晚期或扩散性肿瘤的全身化疗、辅助化疗、新辅助化疗、区域性化疗。,,联合化疗的基本原则,合理选用药物，选中的药物必须单药有效；或起协同或增效作用。 选用作用机制不同的药物。 尽可能选用毒性不互相重叠的药物。 选择药物的最佳剂量和用法。 联合化疗中每种药物均应以最大剂量给予并注意定期实施。因减少剂量或延长周期间歇时间均会降低剂量强度，当骨髓恢复后，应尽可能缩短周期间歇时间
10、。,,根治性化疗,指必须杀灭所有的恶性肿瘤细胞，即“完全杀灭”概念，这已成为临床化疗的重要指导原则。 根治性化疗的全程方案：诱导缓解强化治疗巩固治疗。 诱导缓解阶段必须应用强有力联合化疗方案达到完全缓解（肿瘤细胞109），再经强化达到完全杀灭（瘤细胞70%80%. I、II期：IIMMIIM维持治疗至72周。 III、IV期：IMMIIMMC维持治疗至114周。,,T细胞NHL（或淋巴母细胞型）化疗方案（1）,,T细胞NHL（或淋巴母细胞型）化疗方案（2）,,T细胞NHL（或淋巴母细胞型）化疗方案（3）,,解救治疗（1）,近年来已成为肿瘤提高治愈率的一种重要决策。 HD：MOPP/ABVD C
11、EVD、MINE STANFORD V CR2 CVB、BEAM APBSCT 复发或难治性NHL，常规化疗5年生存率15%。对于CR后1年复发可采用原有效方案，3个月者，二线化疗仍可考虑继用原方案；反之二线化疗可考虑Topotecan或Topotecan+DDP，有效率24%29%。,,Norton举例,乳腺癌辅助化疗：ADM 4周期CMF 8周期与ADM/CMF交替（CMF2周期与1周期ADM交替，重复4次，共12周期）。两组用药总量相同，第一组DFS、OS优于第二组。 骨肉瘤T10、T12辅助化疗方案：小无裂细胞淋巴瘤CODOX-M/IVAC方案序贯疗效均显示明显的优势。,,骨肉癌T10
12、方案：,术前：HDMTX/CF方案在第0、1、2、3周各用1次。MTX 812g/ iv 4h. d1/gwCF 1015mg，口服，每6h 1次，共10次（MTX后20h） 手术： 第4周 术后辅助：组织肿瘤学坏死90%，AD方案在0.3wADM 25mg/静注，d13DDP 100 g/静注，d1 术后： BCD方案在第6周用Ble 15 g/静注，d1，2CTX 600 mg/静注，d1,2ACTD 600 ug/静注，d1,2休息13周后重复上述AD+BCD方案2次，共3个疗程，5年DFS76%。,,高度恶性小无裂淋巴瘤 CODOX-M /IVAC方案,CODOX-M 方案CTX 80
13、0mg/d1，200 mg/d2-5VCR 1.5 mg/d1，8,15ADR 40 mg/d1，MTX 6.7 mg/ 24h, iv inf，第36h起，CF d10MTX 12 mg IT d15Ara-c 70mg IT d1-3 IVAC方案IFO 1.5g/ d 1-5Vp-16 60 mg/d1-5Ara-c 2 g/ iv g12h,d1,2MTX 12mg IT, d5 每23周CODOX-M与IVAC交替，共34个月 2年DFS92%。,,辅助化疗,辅助化疗（adjuvant chemotherapy）指在采取有效的局部治疗（手术或放疗）后，主要针对可能存在的微转移癌，为防止复发转移而进行的化疗。,
