镇痛药2011-10-13(1)

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1、2,疼痛,疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后发出的一种保护反应，常伴有不愉快的情绪反应。 疼痛分类(痛觉冲动发生部位):躯体痛:身体表面和身层组织-锐痛、钝痛内脏痛:内脏器官，浆膜组织及盆腔器官的痛觉感受器收到验证，压力，摩擦和牵拉等刺激所致。神经痛：神经系统损伤或受到肿瘤压迫或浸润所致,疼痛与痛觉传导通路：,疼痛： 快痛（剧痛）慢痛（钝痛）K+、H+ 伤害性刺激 痛觉感受器 脊髓 BK缓激肽、PG前列腺素边缘系统 大脑皮质情绪反应 疼痛,躯体疼痛的分类,与疼痛传导有关的神经递质和调质,神经肽类: P物质（SP）、神经激肽（NKA、NKB) 经典递质类：Glu、GABA、5HT、NA、

2、腺嘌呤 阿片肽类（opioid peptides）：亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽、内啡肽、强啡肽、内吗啡肽等。,,,8,镇痛药 (analgesics),镇痛药:能选择性地抑制痛觉，缓解消除疼痛的一类药物.镇痛药的研究和发展 公元前4000年:古巴比伦人使用阿片治疗腹泻 1806年：德国的药师从阿片中提取出吗啡 1817年：从阿片中纯化出那可丁 1832年：从阿片中纯化出可待因 1940年：发现烯丙吗啡有拮抗吗啡的作用 1848年：从阿片中纯化出罂粟碱 1951年：报道烯丙吗啡可作为吗啡中毒的解毒药 1953年：证实烯丙吗啡可诱发阿片成瘾者的戒断症状 1962年：证明脑内有吗啡的特异性作用位点

3、 1973年：四位科学家同时证明有吗啡的受体 1975年：发现甲硫氨酸脑啡肽，L-脑啡肽内啡肽,9,缓解疼痛药物分类(用途): classification,1.镇痛药(成瘾性镇痛药,麻醉性镇痛药):作用于CNS,选择性抑制或消除痛觉.减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪,不影响意识. 镇痛作用强大,反复用易成瘾. 代表药：吗啡 2.解热痛抗炎药:抑制体内前列腺素的生物合成 ，镇痛作用较弱，同时兼有解热、抗炎作用。用于各种钝痛,无成瘾性。 3.局麻药和抗抑郁药,,11,脏器平滑肌绞痛抗胆碱药， 血管痉挛引起的心绞痛扩张血管药(如硝酸甘油)， 炎症发烧慢性钝痛非甾体类抗炎药， 剧痛,锐痛强镇痛药,麻

4、醉性镇痛药 抗抑郁药在非抑郁症时有镇痛作用（作用与边缘系统，有欣快感） 卡马西平抗癫痫药，治疗三叉神经痛 麦角胺治疗偏头痛,镇痛药物的选择,12,阿片类镇痛药,作用于中枢神经系统的镇痛药:阿片生物碱（吗啡、可待因）人工合成镇痛药（度冷丁） 特点:镇静时,意识清醒,其他感觉不受影响；镇痛作用大，反复应用易于成瘾。 分类（作用机制）： 1.阿片受体激动剂 2.阿片受体部分激动剂 3.其他（例如延胡索乙素促进组胺的生成，间接刺激内源性阿片肽的生成）,13,阿片受体激动剂,来源及构效关系：阿片类生物碱:是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有吗啡，可待因等20余种生物碱. 按化学结构分为： 菲类：

5、吗啡，可待因镇痛作用 异喹啉类：罂粟碱平滑肌松弛作用 吗啡是阿片生物碱类镇痛药的代表. 人工合成: 哌替啶(morphine),吗啡（morphine）,A、B、C环构成基本骨架，-N-甲基哌啶环与环B稠合，环A上的酚羟基被甲基取代，成为可待因；叔胺氮上的甲基被烯丙基取代成为拮抗药-纳络酮,17,1 口服易吸收，肝脏灭活,生物利用度降低 2 30与血浆蛋白结合，少量进入中枢 3 部分在肝脏与葡萄糖醛酸结合失效 部分形成吗啡6单葡萄糖醛酸甙活性加强，T1/2延长 4 代谢产物从肾脏和乳汁排出并透过胎盘,吗啡体内过程：,【药理作用】,中枢作用 镇痛、镇静、欣快 抑制呼吸 其他: 缩瞳、 镇咳、呕吐

6、等 平滑肌兴奋 心血管系统 其他1、中枢神经系统:激动不同脑区的阿片受体，呈现多种药理效应。,（1）镇痛：,特点：作用强大，迅速缓解各种疼痛 ；不影响意识及其他感觉；镇静；欣快（euphoria）。,镇痛机制的研究,吗啡1803年被分离 1962年 邹冈证明镇痛部位在第三脑室周 围灰质 1973年 Snyder等提出脑内存在阿片受体 1975年 Hughes等成功分离出脑啡肽 19921993年 克隆出 阿片受体,21,作用机理 mechanism of action,镇痛药激动阿片受体,激活脑内“抗痛系统”,阻断痛觉传导,产生中枢性镇痛作用,体内抗痛系统,由脑啡肽神经元,脑啡肽,阿片受体组成

7、.,阿片受体在脑内分布广泛,脊髓胶质区,丘脑内侧,脑室,导水管周围灰质;疼刺激传入,疼整合和感受,边缘系统和蓝斑核, 情绪和精神活动有关,中脑盖前核, 与缩瞳有关,延脑孤束核, 镇咳,呼吸抑制,中枢交感张力降低,脑干极后区, 孤束核,迷走神经背核;与胃肠活动有关,效应 阿片受体亚型 镇痛 脊髓以上水平 脊髓水平 脊髓水平 镇静 强 强 弱 呼吸抑制 强 强 弱 缩瞳 强 弱 无影响 胃肠活动 减少 减少 无影响 欣快 强 强 烦躁不安 依赖性 强 强 弱,镇痛机制：,激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质的阿片受体，使感觉神经末梢细胞膜超极化，减少P物质释放，阻断神经冲动传递而镇痛。欣

8、快：激动蓝斑核的阿片受体。,（2）抑制呼吸,激动呼吸中枢的阿片受体，降低呼吸中枢对CO2张力的敏感性 抑制呼吸调整中枢，减慢呼吸频率，降低潮气 量。激动孤束核的阿片受体，抑制咳嗽,（3）镇咳,（4）其他,缩瞳： 激动中脑盖前核的阿片受体，兴奋动眼神经缩瞳核（兴奋支配瞳孔的副交感神经） 催吐： 激动脑干极后区的阿片受体（兴奋延脑的CTZ，引起恶心呕吐） 抑制垂体后叶释放抗利尿激素 受体激动，抑制释放抗利尿激素导致利尿；但 受体激动易于产生抗利尿作用,,2兴奋平滑肌,3心血管系统,扩张外周血管 降压激动孤束核的阿片受体，降低中枢 交感张力。促进组胺释放（可能也与降低交感张力有关，因为肾上腺素减少，

9、肥大细胞释放增多）。 扩张脑血管 增高颅内压 抑制呼吸，致CO2蓄积。 4.免疫抑制,【临床应用】,1各种急性锐痛、癌症剧痛、心肌 梗死引起的剧痛，血压正常者可用。2心源性哮喘机制：扩张血管；镇静；抑制呼吸。,32,1 镇痛 急性锐痛 心梗引起的心绞痛 内脏绞痛解痉药 2 心源性哮喘心源性哮喘 左心衰急性肺水肿,呼吸困难.需 强心、利尿、扩血管等综合治疗 除用强心苷,氨茶碱外,用吗啡 左心衰急性肺水肿肺换气功能 CO2潴留呼吸困难 吗啡镇静消除不安耗氧量外周血管扩张外周阻力回心血量心脏功能抑制呼吸中枢呼吸中枢对CO2的敏感性症状缓解 3急、慢性消耗性腹泻,临床应用,【不良反应】,1.副作用：头

10、晕,恶心,呕吐,便秘,胆绞痛,呼吸抑制 2. 耐受性,成瘾.一旦停药,有戒断症状.如兴奋,失眠,震颤,流泪,流涕,腹泻,虚脱 戒断症状与蓝斑核NA能神经元活动增强有关 替代疗法 可乐定 抑制蓝斑核放电,缓解吗啡戒断症状,药物依赖性（Drug dependence),药物与机体的相互作用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，它表现出一种强迫要连续或定期用该药的行为和其它反应，为的是要去感受它的精神效应，或是为了避免由于断药所引起的不舒适。,身体依赖性（Physical dependence),长期使用依赖性药物将使机体产生一种适应状态，这时必须有足够量的药物，才能维持机体的正常功能状态，若突

11、然断药，生理功能就会发生紊乱，出现戒断症状。亦称生理依赖性。 药物依赖性使人产生一种内在的强迫感，为了享受用药后的的“欣快”感和避免断药所引起的戒断症状，用药者不顾一切不断地寻觅和使用药（毒）品，此即成瘾性。,3. 急性中毒：三大症状：昏迷、 呼吸深度抑制针尖样瞳孔 纳洛酮对呼吸抑制有显效,,禁忌征,疼痛原因未明； 支气管哮喘、肺心病； 产妇、哺乳妇止痛； 颅内压增高； 肝功能严重减退； 失血致血循环不良,可待因（codeine）,特点： 1. 镇咳作用较强（1/4），镇痛作用弱（1/12） 2. 成瘾性弱于吗啡 用途：缓解中等程度疼痛；干咳、剧咳,第二节 人工合成镇痛药,哌替啶（pethid

12、ine， 度冷丁，dolantin）,作用特点： 1.镇痛作用弱，维持时间短。 2.镇咳作用弱。 3.不引起便秘，也无止泻作用。 4.不延缓产程。 5.解救中毒需合用抗惊厥药,42,1中枢作用 镇痛，镇静， 镇痛效力低于吗啡，镇痛的同时产生欣快 抑制呼吸，作用强度与吗啡相似 其它中枢作用：A 轻度抑制咳嗽中枢B 兴奋CTZC 增强前庭器官的敏感性,药理作用：,43,2 心血管系统：体位性低血压 3 平滑肌作用：兴奋胃肠道平滑肌作用弱于吗啡，作用时间短，不引起便秘对胆道平滑肌的作用弱于吗啡，对正常的支气管平滑肌治疗量时无影响对妊娠末期的子宫正常的节律收缩无影响，不延长产程,药理作用：,44,1

13、镇痛:可代替吗啡，用于各种剧痛，如对创伤、手术后疼痛、内脏绞痛、晚期癌症痛等 2.心源性哮喘和肺水肿:可用来代替吗啡。 3.麻醉前给药人工冬眠:和氯丙嗪、异丙嗪使用组成冬眠合剂，发挥镇静、镇痛、麻醉作用,临床应用：,45,耐受性及成瘾性比吗啡弱 剂量过大引起惊厥等中枢兴奋症状，中毒时纳洛酮不能对抗惊厥作用，需合用巴比妥类药,不良反应,美沙酮（methadone）,主要特点：口服与注射同样有效。耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻。适用于各种剧痛，也可作为戒除吗啡成瘾的替代药物。,喷他佐辛（pentazocin）,主要激动、受体，但拮抗受体，成瘾性很小。 镇痛效力为吗啡的1/3，呼吸抑制为吗啡的

14、1/2。用于各种慢性剧痛。 大剂量引起血压升高，心率加快。,芬太尼,镇痛作用较吗啡强100倍，用量小，作用迅速，维持时间短。用于各种剧痛。与全麻药或局麻药合用，可减少麻醉药用量。与氟哌啶醇合用有安定镇痛作用。,二氢埃托啡,强效，用量小，作用短。精神依赖多见。,曲马朵,激动阿片受体适用于中、重度急慢性疼痛 久用也可成瘾。,罗通定,镇痛哌替啶，解热镇痛药，镇痛作用与阻断脑内多巴胺受体有关镇静催眠无成瘾性用于治疗慢性持续性钝痛,第四节 阿片受体拮抗剂,纳洛酮,竞争性拮抗阿片受体， 用途: 1. 解救吗啡急性中毒2.阿片类成瘾者的鉴别诊断3.休克4.研究阿片受体的重要工具药。,纳曲酮,口服生物利用度较高(30%) 作用维持时间较长 可用于防止复吸,Thank You !,