特殊人群的临床药理与治疗学

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1、特殊人群的临床药理与治疗学,中南大学临床药理研究所,什么是特殊人群？,妊娠期及哺乳期妇女 小儿 老年人,第一节、妊娠期及哺乳期的临床药理,孕妇用药的统计情况，平均3-4种，甚至可达10种：焦虑、烦燥镇静、安眠药环境污染、流产先兆保胎药感染、感冒抗生素妊娠高血压降压、利尿药妊娠糖尿病降糖药,孕妇用药著名的“反应停”事件,20世纪60年代，著名的“反应停”事件，动物无致死量， “无毒性”镇静剂，1957西德上市，在欧洲被广泛用于妊娠反应，1961年报告与海豹肢畸胎有关（妊娠4-6周100mg即致），59-62年发生10000余例。,“反应停”事件与“海豹肢”畸形,“反应停”事件始末,1957年德国

2、公司作为镇静催眠剂上市； “反应停”风靡欧洲各国和加拿大，联邦德国一个月卖出了一吨； 美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请； 负责审批该项申请的是刚到FDA工作的弗兰西斯凯尔西； 她发现，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但动物催眠效果不明显； 凯尔西坚持要有更多的研究数据； 梅里尔公司的不满； 澳大利亚产科医生威廉麦克布里德在英国柳叶刀杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。 从1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回； 梅里尔公司也撤回了申请； 研发“反应停”的德国公司被迫倒闭； 肯尼迪总统于1962年8月2日授予她总统勋章。

3、,弗兰西斯凯尔西,一、药物代谢与转运,1.1 孕妇的药物代谢 （1）药物的口服消化与吸收：,胎盘分泌一种绒毛促性腺激素,怀孕,抑制胃酸分泌,消化酶活性降低,药物在胃肠停留时间延长,对药物的口服吸收更慢而且更安全,消化功能减弱,恶心、呕吐、食欲下降、喜酸,（2）药物的静脉注射与吸收：,血液量增长20%以上,妊娠晚期,下肢静脉血液回流不畅,影响药物经皮下或肌内注射的吸收,胎儿和增大的子宫压迫盆腔静脉和髂静脉,如需快速起效者应静脉注射,一、药物代谢与转运,一、药物代谢与转运,（3）药物分布：,血容量增加，最高可增加50%,孕妇,血浆药物被稀释,需提高药物需要量,一、药物代谢与转运,（4）药物与蛋白结

4、合：,血容量增加,孕妇,单位体积血清蛋白含量降低,低血清蛋白血症,结合型药物减少,血内游离药物增多,到组织和胎盘的药物增加,对于蛋白结合率高的药物而言：妊娠期用药效率增加,如：地西泮、苯巴比妥、地塞米松,（5）肝脏代谢作用：,一、药物代谢与转运,雌激素水平增高,孕妇,胆汁在肝脏中淤积,药物从肝脏的代谢和清除减慢,依赖肝脏代谢的药物剂量可能需要调整,如：米达唑仑、瑞格列奈等,（6）药物的排出：,一、药物代谢与转运,肾血流量增加35%,孕妇,药物从肾脏的排泄加速,肾小球滤过虑增加50%,1.2 胎盘与药物转运,（1）转运部位：几乎所有药物都能透过胎盘，转运到胎儿体内，也能从胎儿转运到母体，转运部位

5、在胎盘的血管合体膜（VEM）。,胎盘绒毛面积成正比,药物交换的速度,药物转运加速,胎盘厚度 成反比,妊娠晚期,VEM厚度为早期1/10,绒毛面积约为中期12倍,（2）影响因素：,分子量小,血浆蛋白 结合率低,非离子化 程度高,脂溶度高,容易透过胎盘,1.2 胎盘与药物转运,非离子型药物可以自由穿透，而离子型药物就被限制在膜的一侧，这种现象称为离子障（ion trapping）。,2.1 胎儿药理特点 （1）药物吸收：,二、药理特点,主要通过胎盘,其次吞咽羊水（5-70ml/小时）,皮肤吸收,（2）药物分布：,二、药理特点,正常时,药物在胎儿体内分布与胎儿血液循环一致,缺氧时,分布于血流量大的脑

6、和肝脏,主要分布于脑,（3）药物代谢和排泄：,二、药理特点,肾脏发育不完全,对药物解毒能力低,通过胎盘,经母体排泄和解毒药物,肝药物酶系统发育不完全,排泄缓慢,易蓄积中毒,易中毒,胎儿,（1）药物吸收：,2.2 新生儿药理特点,胃产酸少,药物吸收增加,胃肠道相对吸收面积大、通透性强,药物失活减少,药物吸收增加,新生儿,（2）药物分布：,2.2 新生儿药理特点,新生儿液体约占体重70%,早产儿高达85%,药物分布于不相关组织（如脂肪）的比例相对少,通过血液循化到达靶器官和靶点的比例高,药物作用强,（3）药物代谢和排泄：,肾小球滤过率低,肝药物酶系统发育不完全,药物排泄慢,作用时间长,新生儿,药物

7、解毒能力低,半衰期延长,2.2 新生儿药理特点,总而言之，新生儿对药物敏感！,2.3 哺乳期药理特点,案例： 贵州省某医院 母亲生育胎儿平产过程中实施外阴侧切术 使用可待因镇痛 2. 持续母乳喂养 3. 13天后，婴儿死亡,可能原因：,可待因,经母亲肝脏代谢,生成吗啡,随血液循环进入乳汁,婴儿吸吮,呼吸抑制,死亡,母亲很可能为药物代谢酶CYP2D6*2突变超快代谢者,2.3 哺乳期药理特点,2.3 哺乳期药理特点哺乳儿每天可吸吮乳汁800-1000ml，而几乎所有药物均可通过血浆乳汁屏障转运至乳汁。故哺乳期用药尤其应重视，母亲用药的成人剂量将直接影响哺乳儿。 （1）药物浓度：乳汁中药物高峰与母

8、亲血药高峰可不一致，一般比血药高峰晚出现30-120分钟，消散时间延长； （2）药物的PH值：母体血液PH=7.357.45，乳汁PH值=6.357.30，弱碱性药物易进入乳汁，如红霉素、异烟肼等，乳汁中的浓度可大于或等于血药浓度；反之，弱酸性药物不易进入乳汁，如青霉素、磺胺等，乳汁中浓度低于血药浓度。,2.3 哺乳期药理特点,（3）脂溶性：脂溶性强的非离子型药物易溶于母乳的脂肪中，被哺乳儿吸收；而水溶性药物难以向乳汁转运； （4）血浆蛋白结合率：药物与血浆蛋白结合后难以透过生物膜进入乳汁，故蛋白结合率高而游离型药物少的磺胺、苯唑西林等难以向乳汁转运；,（5）分子量大小：分子量200的药物，如

9、酒精、吗啡、四环素等可单纯扩散进入乳汁，而胰岛素、肝素等高分子化合物难以向乳汁转运； （6）母体因素：母体乳汁中脂肪过多，有利于脂溶性药物向乳汁转运；母体若肾功能不全，对药物解毒和排泄能力降低，乳汁中的药物也将相应增多。,2.3 哺乳期药理特点,3. 药物的不良影响及用药选择,3.1 药物对胎儿及新生儿的不良影响： （1）药物的性质：,脂溶性高,易透过胎盘,离子化程度高,不易透过胎盘,分子量小,易透过胎盘,3. 药物的不良影响及用药选择,（2）药物的剂量：,剂量大,重复使用,持续时间长,造成胎儿损害，甚至死亡,3. 药物的不良影响及用药选择,（3）药物的亲和性：由于遗传异质的存在，人与人之间，

10、人与动物之间的药物亲和性可能存在很大差异。如“反应停”事件，人比小鼠敏感60倍，比大鼠敏感100倍，比狗敏感200倍，比田鼠敏感700倍；,（4）用药时胎龄：,3. 药物的不良影响及用药选择,受精后2周内,全或无,胚胎早期死亡、流产,不受影响、继续发育,受精后3-8周内,致畸高度敏感期,形态异常，形成畸形,9周以后,功能完善期,生长受限、低体重和功能行为异常,3.2 妊娠期用药原则,（1）生育年龄：任何医生对育龄妇女问病史时需询问末次月经及是否怀孕，以免“忽略用药”； （2）有急慢性疾病应注意在孕前治疗； 女方如患有心脏病、肾脏病、高血压等应考虑能否承受孕产全过程。 女方如患有精神病、糖尿病、

11、癫痫、甲状腺功能异常等，治疗中不宜妊娠。 一些良性肿瘤：如乳腺或盆腔内良性肿瘤以及经常发作的慢性阑尾炎等，均易在孕前手术。否则孕期加重再行治疗，不论麻醉或手术中问题均可影响妊娠或胎儿。恶性肿瘤均应治疗后再妊娠。 男女一方患有传染性疾病：如肺结核、病毒性肝炎、淋病、尖锐湿疣等在传染期均不宜受孕。,（3）杜绝孕妇自服药； （4）孕妇患病，必须服药时，应选取有效且对胎儿安全的药物，根据FDA分级ABCDX级； （5）早孕期间服用过明显致畸的药物应考虑终止妊娠； （6）哺乳期用药一般无需中断哺乳，可选择哺乳后立即服药，尽可能延长下一次哺乳，延长服药-哺乳间隔时间，减轻乳汁中的药物浓度；,3.2 妊娠期

12、用药原则,3.3 FDA 将药品安全性分类：,A ：在早期妊娠妇女中未显示对胎儿有危险( 并在中、晚期妊娠中亦无危险的证据) ，可能对胎儿的伤害极小。分类A等级的药物极少，维生素属于此类药物，如各种维生素B、C等，但是在正常范围剂量的维生素A是A类药物，而大剂量的维生素A，每日剂量2万IU，即可致畸，而成为X类药物。,B：在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组，或对动物生殖试验显示有副反应( 较不育为轻) ，但在早孕妇女中并不能肯定其副反应( 并在中、晚期妊娠亦无危险的证据) 。分类B等级的药物亦不很多，日常用的抗生素均属此类。如所有的青霉素族及绝大多数的头孢菌素类药物都是B

13、类药物。,3.3 FDA 将药品安全性分类：,C：在动物的研究中证实对胎儿有副反应(致畸或使胚胎致死或其他)，但在孕妇研究中无可以利用的资料。药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予。分类C 等级的药物是较多的。这一类药物或者问世时间不够长或者较少在孕妇中应用，主要在早期妊娠对胎儿是否会造成损害尚无报道，故难以有比较确切的结论。,3.3 FDA 将药品安全性分类：,D：对人类胎儿的危险有肯定的证据，但尽管有害，对孕妇需肯定其有利，方予应用( 如对生命垂危或疾病严重而无法应用较安全的药物或药物无效) 。抗肿瘤药几乎都是D类药。,3.3 FDA 将药品安全性分类：,X：动物或人的研究中已证实可使胎儿异常

14、，或基于人类的经验知其对胎儿有危险，对人或对两者均有害，而且该药物对孕妇的应用，其危险明显地大于任何有益之处。该药禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。在常用药物中此类药物并不多，但因致畸率高，或对胎儿危害很大，孕前期及孕期禁用。此中最为出名的是酞胺哌啶酮(反应停)；过去人们常用的性激素已烯雌酚，上个世纪的50年代初曾被用以治疗先兆流产，结果发现子代的女性在626岁间可以发生阴道腺病或阴道透明细胞癌，其后果是严重的，故属X类药。维生素A大剂量口服也可致畸，也是X类药物。,3.3 FDA 将药品安全性分类：,妊娠期用药注意点：,(1) 妊娠期用药，尽可能选择A和B类药，避免多个药物处方。 (2) 不要只考

15、虑到用药，应该把注意力集中到疾病上，因为疾病可以给母亲和胎儿带来更多的危险。 (3) 不是仅仅药物可以致畸，还要注意到其他的各种致畸的可能性，在用药时应对患者作认真的解释。 (4) 要注意早期妊娠是胎儿身体各部分及器官的分化阶段，药物致畸容易发生在此阶段，中、晚期妊娠用药的安全性增加，但某些药物，例如乙醇，对胎儿的危害特别是神经系统，是贯穿妊娠整个阶段的。,3.3 孕妇用药选择举例：,（1）抗生素类甲硝唑：滴虫性阴道炎是妊娠期常见合并症，美国疾控中心综合7份大型研究的综合分析得出结论并无致畸作用，建议作为治疗妊娠期滴虫性阴道炎的用药； （2）降压药肼屈嗪：妊高征若用于降压时可能仅用很小剂量也可

16、导致血压骤降，影响胎盘血液灌注和胎儿生命；卡托普利属于高度可疑致畸剂，不仅可能导致肾畸形、肾毒性和新生儿无尿症，还可能导致肺发育不良甚至死亡。 （3）镇静剂吗啡：成瘾性，可通过胎盘，分娩时镇痛可产生新生儿呼吸抑制，若4小时之内不能结束分娩方可使用，否则应慎用。一旦出现新生儿呼吸抑制可用纳络酮对抗。,（4）口服降糖药磺脲类：妊娠糖尿病不宜用磺脲类，可刺激内源性胰岛素生成和释放，孕晚期可增加新生儿低血糖的风险。孕妇需降血糖时推荐使用胰岛素。 （5）激素类己烯雌酚：使胎儿生殖系统发育异常，子代女婴在青春期可发生宫颈透明细胞癌或阴道腺癌。 （6）抗凝药双香豆素：孕早期使用有25-50%致畸，晚期使用使胎儿产生出血倾向。 （7）抗癌药：禁用。,3.3 孕妇用药选择举例：,第二节、小儿的临床药理,小儿用药指导原则 小儿用药的依从性 小儿药量的换算 选择最适宜的给药途径和给药方法,