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1、非霍奇金淋巴瘤临床研究进展：2008 淋巴瘤国际研讨会综述,姜文奇 中山大学肿瘤防治中心,主要内容滤泡性淋巴瘤新进展弥漫大B细胞性淋巴瘤新进展套细胞性淋巴瘤新进展T/NK细胞性淋巴瘤新进展复发或难治淋巴瘤新进展PET-CT在淋巴瘤诊治中的应用,Diagnosis & Treatment,Clinical features,Morphology IHC,Immunologic and biologic markers Flow cytometry, Molecular biologic methods, Cytogenetics, FISH, CGH, GEP,临床特点,形态学,免疫和生物学信息
2、,诊 断与治疗,诊断方法,方法,发现,常规组织学研究,形态学分类,免疫过氧化酶染色,谱系，根据蛋白表达确定亚型,流式细胞学,谱系，对细胞表面蛋白的主要评估,分子生物学方法(Southern blotting、PCR),根据免疫受体基因和染色体重排确定克隆性,细胞遗传学、FISH、比较基因杂交(CGH),包括易位在内的染色体异常,975 个基因,617 个样本,将来的诊断?,淋巴瘤的病理分型Rappaport Classification (USA, used until the 70s) Lukes and Collins Classification (USA) BNLI classific
3、ation (UK) Kiel classification (Europe, revised in 1988) NCI Working Formulation (1982) REAL - Revised European-American Lymphoma Classification (1994) WHO classification of haematopoietic and lymphoid tissues tumours (2001) WHO classification of haematopoietic and lymphoid tissues tumours (2008),滤泡
4、性淋巴瘤新进展,临床表现和预后存在差异 OS长，却与PFS不相关 Rituximab 是近年来的主要进展，却不是根治性的 治疗方法众多：最佳顺序或组合？ 需要开发新药 需要可信的生物标志物,FL治疗面临的挑战,Follicular Lymphoma,Transformation,Accelerated,Indolent,10% to 15%,40% to 65%,20% to 60%,美罗华用于滤泡淋巴瘤一线治疗的随机对照研究,R-CHOP治疗惰性B细胞淋巴瘤，同期或序贯？,结果：可评价患者(67例)中位PFS 49个月,估计7年PFS 33%Arm C (n=34) Arm S (n=33)
5、中位PFS 36个月 62个月 (p= 0.417) 估计7年PFS 28% 39% 结论：美罗华与CHOP方案同时还是序贯应用，其远期PFS并无统计学差异；其远期疗效均不令人满意，需要进一步探索维持治疗方案以提高远期疗效。,ASCO, 2008,Salles GA, et al. ASH 2007. Abstract 792.,FL 2000研究: 美罗华对高肿瘤负荷FL患者的价值？R-CHVP-I vs CHVP-I,Cyclophosphamide Doxorubicin Etoposide Prednisone,-IFN 2b 4.5 mu TIW x 18 months,CHVP-I
6、,R-CHVP-I,12 months,6 months,Rituximab 375 mg/m2,600 mg/m2 25 mg/m2 100 mg/m2 40 mg/m2,5-Year Results,Rituximab advantage in highest-risk patients,FL 2000研究：美罗华对FLIPI高患者意义明显,美罗华维持治疗滤泡性淋巴瘤 显示生存优势,Ghielmini M, et al. Blood 2004;103:441623 Hochster HS, et al. Blood 2005;106:106a (Abstract 349) van Oers
7、 MHJ, et al. Blood 2006,CVP x 8周期,美罗华维持治疗 (n=157*)(CVP后4周开始)(4 x 每周1次, 每6月重复1次,共4次),观察 (n=148*),(CR/PR/SD) (n=322),随机,ECOG 1496 研究 FL CVP方案一线诱导治疗后美罗华维持治疗,Hochster HS, et al. 2004 ASCO Abstract 6502,322位初治惰性淋巴瘤患者其中237位(78%)具有FL组织学特征,1.0 0.8 0.6 0.4 0.20,ECOG 1496研究 FL CVP方案一线诱导治疗后美罗华维持治疗: PFS,Probabi
8、lity,Hochster HS, et al. al.Blood 2005;106:Abs.349,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 1 2 3 4 5 6,美罗华维持:91%,观察:75%,p=0.03,Probability,年,Hochster HS, et al. Blood 2005;106:106a (Abstract 349),随访42月总生存时间,ECOG 1496研究 FL CVP方案一线诱导治疗后美罗华维持治疗: OS,复发FL,CHOP 每21天1次，最大6个疗程,美罗华 + CHOP 每21天1次， 最大6个疗程,随机化,观察,美罗华维持*,美罗华*37
9、5mg/m2 每3个月1次 持续2年或直至复发,CR PR,EORTC 20981研究 复发FL CHOPR 方案后美罗华维持治疗,van Oers al.Blood 2005;106:Abs.353,美罗华维持 中位: 51.6月,观察 中位: 14.5月,p0.0001,EORTC 20981研究 复发FL CHOPR方案后美罗华维持治疗: PFS,无进展生存时间延长36月,Probability,1.0 0.8 0.6 0.4 0.20,van Oers al.Blood 2005;106:Abs.353,年,美罗华维持 3 年85.1 %,观察 3 年77.1 %,Overall su
10、rvival,p=0.011,EORTC 20981研究 复发FL CHOPR方案后美罗华维持治疗: OS,van Oers al.Blood 2005;106:Abs.353,年,长期使用Rituximab的毒性未知！ 人们担心的情况是： B细胞缺乏，免疫球蛋白降低，对新抗原反应降低，感染机会增高，偶发性中性粒细胞减少，病毒激活，肺毒性，心脏毒性 FCRIIIa？SNPs on IL-8, IL-2, IL-12B和IL-1RN？,每位FL患者是否必需Rituximab维持治疗？,从Rituximab获益,3年OS,FIT III期研究：放射免疫治疗用于初治FL患者诱导缓解后的维持治疗？,H
11、agenbeek A, et al. ASH 2007. Abstract 643,First-line therapy with CHOP, CVP, CHOP-like, fludarabine combination, chlorambucil, or rituximab combination,Induction,CR/CRu or PR,RIT Rituximab 250 mg/m2 on Days -7, 0 + 90Y-ibritumomab tiuxetan 0.4 mCi/kg on Day 0 (n = 208),Observation (n = 206), or =2），
12、结外侵犯（ or =2）及2微球蛋白的升高有关 5年的生存率为89%，PS状态及2微球蛋白的水平与生存呈负相关 16例患者出现3-4度的感染，2例病人在治疗过程中发生死亡 结论：该项II期临床试验提示，在年轻进展期FL患者中，FCM方案能够引起更高的临床及分子水平缓解，并能延长缓解持续时间。,ASCO 2008,GITMO-IIL: HDS + Autograft vs CHOP + R,Days,G-CSF,2 APO+2 DHAP,G-CSF,G-CSF,hd-VP16,MITO/L-PAM+ Autograft,Rituximab,Rituximab,Rituximab,hd-Cy,CH
13、OP-R,CHOP 1-3,CHOP 4-6,Rituximab,R-HDS,ASCO 2008,结果：CHOP-R R-HDSCR 62% 85% (P0.001)4年EFS 28% 61% (P 0.001)4年OS 无统计学差异 分子水平缓解率 44% 80% 多因素分析：分子水平缓解率是PFS，EFS和DFS独立的预后因素 在CHOP-R方案治疗后复发的患者中，有71%的患者又接受了R-HDS的解救治疗。 R-HDS解救治疗CR 85%， 3年 EFS 68%,ASCO, 2008,ASCO 2008,取得MR对疾病的控制非常重要，是独立的预后因素。 R-HDS对疾病的控制及分子水平的缓解明显优于CHOP-R，但并未转化为OS的提高。 R-HDS方案对CHOP-R治疗失败的患者仍然有效。,
